Investigan la Acción del Carvedilol sobre el Remodelado Ventricular

• AUTOR : Li B, Liao YY, Cheng X y colaboradoresLi B, Liao Y, Cheng X y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Effects of Carvedilol on Cardiac Cytokines Expression and Remodeling in Rat with Acute Myocardial Infarction
• CITA : International Journal of Cardiology 111(2):247-255, Ago 2006
• MICRO : En un modelo experimental de infarto agudo de miocardio, el carvedilol demostró ser efectivo en la modulación de la producción de citoquinas y metaloproteinasas de la matriz miocárdica durante el proceso de remodelado ventricular.

Introducción

Los cambios en la forma, el tamaño y la función ventricular posteriores al infarto de miocardio se conocen con el nombre de remodelado ventricular, que es un proceso dinámico donde intervienen citoquinas proinflamatorias (factor de necrosis tumoral-α [TNF, tumour necrosis factor], interleuquinas [IL]-6, IL-1β), antiinflamatorias (IL-10) y metaloproteasas de la matriz miocαrdica. Estas ϊltimas cumplen un papel destacado en el proceso de remodelado y en la aparición de insuficiencia cardíaca. Varios trabajos clínicos documentaron los efectos beneficiosos de los beta bloqueantes sobre la función ventricular izquierda y la reducción de la mortalidad. El carvedilol es un beta bloqueante no selectivo que bloquea los receptores alfa 1 y tiene propiedades antioxidantes. En pacientes con insuficiencia cardíaca clase II y III previene la progresión de la enfermedad y mejora la supervivencia, aunque no está claro cuál es su efecto en el proceso de remodelado. En el presente estudio, los autores analizaron la acción del fármaco durante este proceso y evaluaron su efecto sobre parámetros hemodinámicos y sobre la expresión de citoquinas y metaloproteasas de la matriz miocárdica.

Materiales y métodos

Se provocó infarto de miocardio en 126 ratas luego de ligar la arteria descendente anterior. El 40% murió dentro de las primeras 24 horas y las sobrevivientes fueron divididas en forma aleatoria en 2 grupos: en el primero, las ratas recibieron 10 mg/kg de carvedilol 2 veces al día y, en el segundo, placebo. La duración del tratamiento fue de 28 días. En un tercer grupo de ratas, que sirvió de referencia, se simuló la misma intervención quirúrgica pero sin ligar la arteria descendente anterior. Al término de los 28 días, las ratas fueron anestesiadas con pentotal sódico y luego se realizaron las mediciones hemodinámicas (presiones sistólica y de fin de diástole del ventrículo izquierdo). Luego se indujo paro cardíaco con la administración de cloruro de potasio al 10 % por vía endovenosa y se procedió a obtener las muestras para el estudio macroscópico y microscópico de los ventrículos.

La expresión de citoquinas miocárdicas proinflamatorias (TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-10 y factor transformador del crecimiento-β1 [TGF, tumour growth factor]) se analizó por inmunotransferencia y por reacción en cadena de la polimerasa retrotranscriptasa semicuantitativa. La actividad de las metaloproteasas de la matriz se evaluó por zimografía en gelatina y la expresión de colágeno por inmunohistoquímica. Por el mismo método de análisis de las citoquinas se evaluó la expresión de genes fetales.

Para la comparación de variables múltiples se utilizó el método estadístico ANOVA y cuando era apropiado el test de Dunnett o la prueba de la t de Student.

Resultados

En las ratas infartadas el tratamiento con carvedilol disminuyó el agrandamiento ventricular, aumentó en forma leve el espesor de la zona cicatrizal, redujo la fracción total de volumen de colágeno y atenuó la elevación de la presión de fin de diástole del ventrículo izquierdo. Los niveles de citoquinas proinflamatorias miocárdicas (TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-10) y los niveles miocαrdicos de TGF-β1 se redujeron en las ratas tratadas con la droga en estudio. Tambiιn se redujo la actividad de las metaloproteinasas. El tratamiento incrementó la expresión de citoquinas proinflamatorias (IL-10) pero no modificó la expresión de genes fetales.

Discusión

El estudio demostró que el tratamiento con carvedilol, cuando comienza 24 horas después del infarto de miocardio, mejora los índices hemodinámicos y las dimensiones ventriculares. A su vez, reduce la expresión de citoquinas proinflamatorias como TNF-α, IL-1β, IL-6 e IL-10 y de citoquinas fibrogιnicas como TGF-β1 e incrementa la expresiσn de IL-10, que es una citoquina antiinflamatoria. Los autores atribuyen estos resultados a la reducción en la actividad de las metaloproteinasas miocárdicas y en la síntesis de fibras colágenas tipo I y III inducida por el carvedilol durante el proceso de remodelado.

En los últimos años surgieron trabajos que demostraron la intervención de citoquinas proinflamatorias (por ejemplo, TNF-α, IL-1β) y de metaloproteinasas de la matriz en el proceso de remodelado ventricular izquierdo. La desrregulaciσn de estas metaloproteinasas, inducida por citoquinas proinflamatorias, conduce a la aparición de alteraciones en la forma (dilatación, fibrosis) y función ventricular (insuficiencia cardíaca).

Por otro lado, hay citoquinas que cumplen funciones antiinflamatorias como la IL-10. En un estudio se demostró que mejoraba el remodelado vascular al inhibir la producción de metaloproteinasas y la proliferación de células de músculo liso inducida por TNF-α. Otro efecto positivo que se encontrσ seρaló su capacidad para estimular la producción de los inhibidores tisulares de las metaloproteinasas. En numerosos ensayos clínicos se comprobaron niveles elevados de IL-10 en pacientes con infarto agudo de miocardio. Otra citoquina que interviene en el proceso de remodelado es la citoquina fibrogénica TGF-β1. Trabajos experimentales en animales, sobre un modelo de insuficiencia cardíaca posterior al infarto de miocardio, hallaron un incremento en la expresión del ARNm de TGF-β1, que se asociaba con aumento de los fibroblastos miocárdicos y del colágeno fibrilar.

El carvedilol es un fármaco que bloquea los receptores beta-adrenérgicos (en forma no selectiva) y alfa1-adrenérgicos, y que tiene propiedades antioxidantes y antiproliferativas. Además, mostró beneficio clínico en los pacientes con disfunción ventricular izquierda luego del infarto agudo de miocardio.

En el presente estudio se empleó carvedilol (10 mg/kg/d) durante 4 semanas en animales de experimentación (ratas) con infarto de agudo de miocardio y se demostró que el fármaco tuvo efectos beneficiosos sobre la función cardíaca y el remodelado ventricular. Las ratas tratadas presentaron menor agrandamiento de ambas cámaras ventriculares, reducción de la presión de fin de diástole del ventrículo izquierdo y de la frecuencia cardíaca y leve incremento del espesor del área cicatrizal. Se halló que el tratamiento estuvo asociado con disminución de la producción y expresión genética de citoquinas inflamatorias TNF-α, IL-1β, IL-6 y de la citoquina fibrogιnica TGF-β1. No hubo cambios en la expresiσn genιtica de IL-10 (citoquina antiinflamatoria) aunque se observó aumento de su producción. El fármaco actúa sobre la producción de citoquinas por parte de los miocitos cardíacos al bloquear los receptores adrenérgicos pero no inhibe su producción por parte de las células inflamatorias. Los autores sugieren que el carvedilol modula la expresión de citoquinas a través de su acción sobre los receptores adrenérgicos y equilibra la proporción entre citoquinas inflamatorias y antiinflamatorias, lo que favorece un mejor remodelado ventricular. A su vez, el fármaco disminuye la actividad de metaloproteinasas de la matriz del miocardio ventricular y reduce el colágeno total y las fibras colágenas tipo I y III. Algunas citoquinas inflamatorias (TNF-α, IL-1β, TGF-β1) afectan el remodelado en forma directa y tambiιn de manera indirecta mediante la activaciσn de metaloproteinasas. Parte de la eficacia del carvedilol sobre las metaloproteinasas se debe a su inhibición de las citoquinas proinflamatorias. No se observaron cambios en la reexpresión de genes fetales, lo que sugiere que se activan por una vía distinta de la adrenérgica (que es donde actúa el carvedilol).

Conclusión

Según los autores, el resultado del trabajo indica que las citoquinas (inflamatorias, antiinflamatorias y fibrogénicas) intervienen en el remodelado ventricular posterior al infarto agudo de miocardio. El carvedilol, administrado 24 horas después del infarto y durante 4 semanas, modula la producción de citoquinas, reduce la actividad de metaloproteinasas específicas y, en consecuencia, mejora el remodelado ventricular.

Especialidad: Bibliografía