Sostienen que Podría Adoptarse una Terapia Metabólica o Molecular para la Insuficiencia Cardíaca

• AUTOR : Doenst T y Abel ED
• TITULO ORIGINAL : Spotlight on Metabolic Remodelling in Heart Failure
• CITA : Cardiovascular Research 90(2):191-193, May 2011
• MICRO : Se tuvo en cuenta el conocimiento actual sobre los cambios en el miocardio de los procesos generadores de energía en condiciones que llevan de forma directa o indirecta a la insuficiencia cardíaca, procesos conocidos como «remodelado metabólico», que pueden ser el objetivo de una terapia metabólica futura.

Introducción

El término «remodelado» se ha usado de forma frecuente en el contexto de la insuficiencia cardíaca (IC) con muchos significados diferentes. Un modelo en ratas fue el que originalmente lo describió como la respuesta estructural y funcional del tejido muscular cardíaco distante a un infarto focal causado por la oclusión de la arteria coronaria descendente izquierda. Desde entonces, una variedad de estudios experimentales y clínicos atendieron los mecanismos del remodelado y el concepto se ha vinculado ampliamente con la aparición de IC. Sin embargo, hasta hace poco, los aspectos metabólicos del remodelado no se habían investigado en forma suficiente.

El desarrollo de nuevas técnicas moleculares, como las diversas aproximaciones al análisis global de la expresión de genes y los acercamientos amplios, tales como la proteómica y la metabolómica, aportaron una fuente de información nueva sobre los mecanismos subyacentes al remodelado. No obstante, los datos derivados de estas técnicas representan una «imagen instantánea» de una continuidad funcional, ya que requieren muestras de tejido que, por lo general, derivan de un momento específico en el tiempo. Si bien estas herramientas demostraron ser de gran valor, la relevancia funcional de muchos resultados no siempre es obvia. Por ejemplo, comienza a resurgir el uso de enfoques metabólicos clásicos, tales como la valoración del ritmo de utilización de sustratos, las actividades enzimáticas y el ritmo de síntesis del adenosín trifosfato (ATP). En el campo de la IC, estos desarrollos son específicamente importantes debido a que los cambios en la función contráctil se asocian con variaciones en la demanda energética (por ejemplo, los procesos involucrados en la producción y conversión de energía).

En este artículo se presentó una serie de revisiones para entender el conocimiento actual sobre los cambios en los procesos generadores de energía del miocardio en condiciones que llevan de forma directa o indirecta a la IC, procesos conocidos como «remodelado metabólico».

Conceptos básicos sobre el metabolismo cardíaco

Normalmente, el corazón genera ATP mediante el consumo de sustratos energéticos, principalmente ácidos grasos (casi 70%) y, en forma secundaria, glucosa y lactato. También es capaz de utilizar piruvato, aminoácidos y cuerpos cetónicos. Las vías metabólicas principales incluyen la beta oxidación de ácidos grasos en la mitocondria y la glucólisis en el citosol, seguida de la oxidación intramitocondrial de piruvato. A nivel mitocondrial hay diversos pasos que involucran la piruvato deshidrogenasa y la carnitina palmitoil transferasa-1, y ambas generan el producto final común acetil-CoA. Acetil-CoA ingresa en el ciclo de Krebs, donde se oxida para generar equivalentes reducidos del tipo de NADH+H+ y FADH2, al igual que GTP. Estos, luego, ingresan a la cadena de transporte de electrones, localizada en la membrana mitocondrial interna. Tres de los cuatro complejos bombean protones fuera de la matriz hacia el espacio intermembrana, lo que genera un gradiente de protones a través de la membrana interna, que será aprovechado por la F0F1-ATPasa (complejo V) para generar ATP. Los mecanismos alternativos que disipan el gradiente de protones (como el desacople de proteínas mitocondriales) reducen la eficacia de la producción de ATP.

El ciclo de Krebs cumple un papel central en la oxidación de todos los sustratos y en la función de la maquinaria de fosforilación oxidativa productora de ATP. Durante el recambio normal de este ciclo, se pierden restos que deben ser repuestos para mantener su flujo normal. Existen diversos pasos en el corazón que reponen estas pérdidas y que mantienen las concentraciones normales de sustratos. Estos mecanismos derivan de fuentes de carbono 3-C y ejemplifican el proceso conocido como «anaplerosis». Así, el flujo anaplerótico se correlaciona de manera ajustada con el consumo relativo de sustratos energéticos (es decir, cuanta más glucosa se utiliza, mayor posibilidad de anaplerosis).

Alteración del metabolismo cardíaco

Las diferencias en el aporte de sustratos, las hormonas (insulina o catecolaminas) y los reguladores intracelulares, tales como la proteinquinasa activada por AMP, pueden afectar la selección de sustratos. En condiciones de sobrecarga de presión como durante la isquemia que lleva a la IC, se altera la captación y selección de sustratos energéticos. En general, tiene lugar un cambio temprano en la dependencia de ácidos grasos, como el sustrato de oxidación principal de la glucosa, seguido de una reducción general en la capacidad oxidativa. También, se produce disfunción a nivel mitocondrial y una reducción de las actividades del complejo I. Aparece resistencia a la insulina y se activan las vías de anaplerosis. Muchos de estos cambios contribuyen a las limitaciones en la producción de ATP y apoyan la hipótesis de que la aparición de disfunción contráctil depende de la insuficiencia relativa de síntesis de ATP para motorizar la contracción del miocardio.

Sin embargo, no queda claro si las limitaciones en la capacidad de síntesis de ATP son la causa o la consecuencia de la IC. Podría ser que una menor capacidad de producción de ATP fuera una respuesta adaptativa a una menor demanda energética de un corazón disfuncional que está generando menos trabajo. En contraste, la menor eficacia cardíaca, propia de la insuficiencia, aumenta el costo de ATP de realizar trabajo cardíaco, lo que podría sostener el argumento de que la reducción en la capacidad de generar ATP sea «desadaptativa».

Posibles estrategias metabólicas de tratamiento

Una revisión tomó en cuenta el metabolismo de la glucosa en la hipertrofia cardíaca y describió el fenómeno del aumento relativo en la dependencia de glucosa como sustrato oxidativo. Se determinó que, sobre la base de modelos transgénicos y estudios farmacológicos, hay indicios disponibles que permiten inferir que el aumento de la oxidación de glucosa en condiciones de hipertrofia no es deletéreo, pero que las estrategias probables de terapéutica metabólica se apoyan más que nada en la idea de mejorar la capacidad oxidativa. Esta conclusión concuerda con la de otros autores que estudiaron la oxidación de ácidos grasos en la IC. Ellos describieron el fenómeno, ya aceptado, de alteración en la beta oxidación y la concreción de un cambio de sustrato, pero luego plantean la cuestión de si acaso ese cambio es adaptativo o «desadaptativo». En su intento por ofrecer una respuesta a esta cuestión, revisaron las formas disponibles de influenciar la oxidación de ácidos grasos por medio de fármacos. Encontraron que, si bien los datos no son del todo convincentes, en función de ensayos clínicos pequeños es razonable esperar que la inhibición de la oxidación de ácidos grasos y la estimulación de la oxidación de la glucosa puedan ser beneficiosas en condiciones de IC.

Otros investigadores tuvieron en cuenta el hecho de que las vías de anaplerosis fueran potencialmente protectoras en condiciones que llevan a la IC, de manera que exploraron las formas posibles de aprovechar estas vías en una estrategia terapéutica.

Algunos estudios describieron el campo del metabolismo de aminoácidos de cadena ramificada, que recibió poca atención en los últimos años, y que puede ser usado como motor de los procesos anapleróticos, así como cumplir un papel en el desarrollo cardíaco. Algunos estudios recientes en modelos genéticos de ratones con defectos en el catabolismo de estos aminoácidos revelaron que su acumulación y sus productos de degradación pueden causar IC, lo que amplía el horizonte de nuevas estrategias terapéuticas metabólicas.

También se tuvo en cuenta la proteinquinasa activada por AMP como objetivo terapéutico potencial. Se considera que esta enzima es el motor energético de la célula, que detecta los estados de baja energía y que activa prácticamente todos los procesos generadores de energía, lo que hace pensar su utilidad como blanco farmacológico en el contexto de un déficit posible de ATP en un corazón que falla. Sin embargo, los autores que lo evaluaron llegaron a la conclusión de que esta enzima no logra restaurar las condiciones normales de energía.

Dado que muchas de estas vías metabólicas convergen en la mitocondria, no sorprende que ésta haya ganado atención creciente. Una revisión pretendió ilustrar que las características metabólicas del estímulo hipertrófico se correlacionan fuertemente con el desenlace ejemplificado por la hipertrofia que lleva a la IC (definida como «hipertrofia patológica») o la hipertrofia que se asocia con función normal continua (definida como «hipertrofia fisiológica»). Luego de revisar las distintas adaptaciones mitocondriales que caracterizan ambos tipos de hipertrofia, los autores de este trabajo sugieren que la hipertrofia fisiológica se caracteriza por un aumento de la biogénesis mitocondrial, mientras que el estímulo que causa la hipertrofia patológica altera la función y biogénesis mitocondrial.

Algunos estudios previos evaluaron la relevancia del remodelado metabólico y describieron el conocimiento actual sobre los cambios en el metabolismo humano asociado con la IC. Estas investigaciones señalaron que la resistencia cardíaca a la insulina, si bien aún es un concepto discutible, es un factor de riesgo independiente para la aparición de IC. Describieron, además, diversas estrategias metabólicas para el tratamiento de la IC, aunque ninguna ha generado datos convincentes que justifiquen este tipo de intervención, por lo que se subraya la necesidad de grandes ensayos aleatorizados.

Finalmente, otros autores se enfocaron en los canales de K+ sensibles a ATP y revisaron cómo puede integrarse funcionalmente el uso de la proteómica, los análisis de genes ontológicos y el perfil de expresión genética mediante sistemas biológicos de abordaje en ratones para identificar claramente el papel individual de los componentes celulares en las funciones metabólicas. Estos esquemas se podrían usar para predecir la susceptibilidad a la enfermedad y para sugerir estrategias novedosas de tratamiento.

Conclusión

El enfoque temático de este trabajo pone en primer plano la relación estrecha que existe entre el metabolismo de sustratos energéticos y la función cardíaca, y destaca los objetivos evidentes de la terapia metabólica, que pueden probarse inmediatamente o que contienen un potencial promisorio para un desarrollo futuro. El uso de tecnologías moleculares poderosas permitió a los autores de este trabajo identificar de manera más clara el papel de los componentes celulares individuales que fortalecen el entendimiento global del metabolismo en el corazón sano o enfermo.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología