El Efecto Hipotensor del Carvedilol Dependería Fundamentalmente del Incremento de la Producción de Oxido Nítrico

• AUTOR : Afonso RA, Patarrão RS, Macedo MP, Mota Carmo M
• TITULO ORIGINAL : Carvedilol’s Actions are Largely Mediated by Endogenous Nitric Oxide
• CITA : Revista Portuguesa de Cardiologia 25(10):911-917, Oct 2006
• MICRO : El carvedilol disminuye de manera considerable la presión arterial; el efecto hemodinámico obedecería a la elevación de los niveles plasmáticos de óxido nítrico, dado que se bloquea en presencia de inhibidores de la sintetasa de óxido nítrico.

Introducción

El carvedilol es un fármaco comúnmente utilizado en pacientes con hipertensión e insuficiencia cardíaca. Además de su antagonismo adrenérgico, la droga -a diferencia de los beta bloqueantes tradicionales- no se asocia con aumento de la resistencia vascular periférica ni con hipertrofia cardíaca. Los beneficios que se observan en pacientes con hipertensión o insuficiencia cardíaca obedecen a varios mecanismos, entre ellos, su acción antioxidante, el bloqueo de los canales de calcio y la supresión de la endotelina. Además, algunos trabajos in vitro sugieren que este agente podría incrementar la producción de óxido nítrico (ON), mecanismo que estaría asociado con la inhibición de la actividad simpática y con la supresión de la liberación de endotelina. El ON endotelial, señalan los autores, desempeña un papel central en la homeostasis del tono vascular y de la función cardíaca, y es un mediador fundamental en la relajación dependiente del endotelio. Cuando se compromete la actividad del ON se produce vasoconstricción que puede asociarse con elevación de la presión arterial. El objetivo de este estudio fue evaluar la hipótesis de que los efectos favorables del carvedilol obedecen a la estimulación de la ON sintetasa (ONs) endotelial.

Métodos

El trabajo se realizó en 10 ratas Wistar de 9 semanas de vida. Luego de la anestesia intraperitoneal con pentobarbital sódico en dosis de 65 mg/kg se realizó traqueotomía y canulación de la arteria femoral izquierda, de la vena yugular izquierda homolateral y de la carótida común. El catéter femoral permitió la evaluación de la presión arterial media (PAM) durante todo el experimento. El catéter de arteria femoral y el puente arteriovenoso (entre la yugular interna y la carótida) se conectaron a un transductor de presión. Se tomaron muestras seriadas de sangre para la determinación de ON (niveles de nitrato, NO3-por quimioluminiscencia) antes y después de la administración de 1 mg/kg por vía intravenosa de carvedilol. En un grupo de animales también se administraron 5 mg/kg de N-nitro-L-arginina metil éster (L-NAME) antes de una segunda infusión de carvedilol.

Resultados

La presión sanguínea arterial en reposo (PAM) fue de 125 mm Hg, y la administración de 1 mg/kg de carvedilol se asoció con la reducción significativa de este parámetro, que alcanzó cifras de 78.2 mm Hg en promedio (p < 0.001), aproximadamente 11.7 minutos después del tratamiento (descenso de 37.2%). Una hora después de la infusión del carvedilol, la PAM se estabilizó en los valores de base (105.7 mm Hg, p > 0.05).

La concentración plasmática basal de NO3- fue de 19.8 µM, y el carvedilol se asoció con el incremento significativo de estos niveles. El pico máximo coincidió con el momento de máximo efecto hipotensor (32.3 µM; 11.7 minutos; p < 0.001). Sesenta minutos después se recuperaron los valores normales.

En los experimentos destinados a conocer el efecto de la supresión de la ONs sobre la acción del carvedilol, la PAM descendió de 122.6 mm Hg al inicio a un mínimo de 75.6 mm Hg (p < 0.001) 10.0 minutos después de la infusión de carvedilol. Los valores se normalizaron a los 60 minutos y en ese momento se administró L-NAME en dosis de 5 mg/kg. El compuesto se asoció con incremento sustancial de la PAM (p < 0.05) y se logró un nivel sostenido de 129.7 mm Hg a los 30 minutos de la infusión. La administración de carvedilol después de la infusión de L-NAME no se acompañó de cambios en la PAM.

El carvedilol indujo un aumento sustancial en la concentración plasmática de NO3- (p < 0.001); a la hora, los niveles volvieron a los valores de base. En cambio, la administración de carvedilol después de la infusión de L-NAME no se asoció con modificaciones significativas en la concentración de NO3-.

Discusión y conclusiones

Los hallazgos observados en esta investigación sugieren que el efecto hipotensor del carvedilol es atribuible al aumento de la concentración de ON; de hecho, se constató una correlación entre los efectos hemodinámicos de la droga y los niveles plasmáticos de NO3-. Además, los resultados parecen indicar que la elevación del ON obedece a la estimulación de la ONs endógena; estas observaciones son de gran importancia para comprender la fisiopatología de las enfermedades cardiovasculares.

Los autores señalan que el carvedilol se utiliza en el tratamiento de la hipertensión y de la insuficiencia cardíaca, entre otras enfermedades, y se lo considera un antagonista alfa 1, beta 1 y beta 2 adrenérgico, con un efecto vasodilatador fuerte. Sin embargo, añaden, la acción directa antiadrenérgica no explica todos los efectos producidos por el fármaco. Aunque el bloqueo beta adrenérgico reduce la presión arterial, a largo plazo puede ser responsable del incremento en la resistencia vascular periférica, un fenómeno que no se produce con el carvedilol. Además, la droga ejerce efectos antioxidantes, antagonistas de los canales de calcio e inhibidores de la endotelina, que no pueden explicarse por el bloqueo adrenérgico. Otros efectos que no se atribuyen al antagonismo adrenérgico incluyen la prevención de la apoptosis endotelial y del miocardio y la reversión del remodelamiento cardíaco que se observa en la insuficiencia cardíaca crónica.

Los hallazgos indicarían que el antagonismo beta adrenérgico es sólo una de las acciones del carvedilol involucradas en la vasodilatación. El efecto vasodilatador también parece atribuible a la estimulación de la producción de ON endotelial. De hecho, se ha observado que la supresión de la endotelina y de los antagonistas de los canales de calcio está regulada por el ON. La información en conjunto sugiere que la síntesis de ON es un paso esencial en varios de los mecanismos de acción del carvedilol.

La elevación del ON inducida por el carvedilol requiere de la presencia de una ONs intacta, dado que la inhibición de la enzima se acompaña de bloqueo de los efectos hipotensores del carvedilol: la reducción de la PAM inducida por el carvedilol se evitó cuando se administró previamente el inhibidor de la ONs -L-NAME-. El L-NAME bloquea la mayoría de los efectos del fármaco por bloqueo de la síntesis de ON. El carvedilol estimularía la actividad de la ONs y, así, elevaría los niveles de ON que, en definitiva, ocasionan el efecto vasodilatador.

Al igual que el carvedilol, el ON inhibe la actividad nerviosa simpática por el bloqueo presináptico de la liberación de norepinefrina y por el bloqueo postsináptico de la acción de la catecolamina; el resultado final es la menor vasoconstricción. Estas observaciones parecen indicar que la acción antiadrenérgica del carvedilol también podría estar mediada por la producción de ON, además del antagonismo adrenérgico directo.

La supresión de la apoptosis y la reversión del remodelamiento miocárdico, hallazgos característicos en pacientes con insuficiencia cardíaca, también estarían mediados por la acción del ON. El ON reduce la apoptosis de las células miocárdicas y este proceso diferenciaría al carvedilol de otros beta bloqueantes, en términos de remodelamiento del corazón. El fármaco actuaría por antagonismo simpático o a través de la síntesis de ON.

En pacientes con insuficiencia cardíaca, la concentración plasmática de endotelina 1 se eleva, y su aumento participaría en la fisiopatología de la insuficiencia cardíaca. La endotelina 1, señalan los autores, es un péptido vasoconstrictor e inductor de hipertrofia producido por las células endoteliales y se ha observado que el carvedilol suprime su producción en células de seres humanos, así como la aparición de hipertrofia vascular y ventricular, fenómenos que también se verifican con el ON. En condiciones fisiológicas, cuando se produce el incremento en la liberación de endotelina 1, también se eleva la producción de ON, con lo que se contrarresta el efecto vasoconstrictor de la primera. El efecto del carvedilol sobre los canales de calcio también podría atribuirse a la estimulación del ON. En conclusión, afirman los expertos, el carvedilol disminuye de manera considerable la presión arterial y el efecto hemodinámico se acompaña de elevación de los niveles plasmáticos de ON; las acciones cardiovasculares del fármaco dependerían de la producción endógena de ON.

Especialidad: Bibliografía