Analizan los Mecanismos Mitocondriales que Intervienen en la Excitabilidad Cardíaca y en el Origen de las Arritmias

• AUTOR : Brown DA y O’Rourke B
• TITULO ORIGINAL : Cardiac Mitochondria and Arrhythmias
• CITA : Cardiovascular Research 88(2):241-249, Nov 2010
• MICRO : La comprensión de los mecanismos mitocondriales que actúan en la génesis de las arritmias ventriculares podría contribuir con la producción de intervenciones que permitan reducir la incidencia de estas afecciones potencialmente mortales.

Introducción

Una causa importante de mortalidad en los pacientes con enfermedad cardiovascular es la muerte súbita que, habitualmente, aparece como consecuencia de una arritmia ventricular. Su frecuencia es similar en los EE.UU., Europa y Asia, y se produce en aproximadamente 1 de cada 1 000 individuos. En las poblaciones de alto riesgo, ésta representa al menos un tercio de todas las muertes por causas cardíacas. Los tratamientos modernos que buscan reducir la incidencia de muerte súbita podrían tener un impacto importante sobre la salud mundial.

A pesar de los avances técnicos que permiten comprender y diagnosticar las arritmias, hasta el momento los mecanismos subyacentes no se aclararon por completo.

Esta revisión intentó explicar el papel que ejercen las mitocondrias en la excitabilidad de los miocitos y enfatiza en las nuevas estrategias terapéuticas que actúan sobre éstas, con el objetivo de modificar la función eléctrica cardíaca. También se enfoca en la etiología de las arritmias ventriculares que tienen lugar en condiciones de estrés oxidativo.

La heterogeneidad del potencial de acción y las arritmias cardíacas

Para que el corazón funcione en forma adecuada, la propagación de las señales eléctricas debe ser coordinada. A nivel celular, y de modo individual, cada miocito se debe despolarizar y repolarizar de una manera determinada, según su localización anatómica. La heterogeneidad patológica de los potenciales cardíacos de acción se relacionó con la producción de arritmias ventriculares. Los componentes celulares involucrados en las arritmias cardíacas son los canales iónicos del sarcolema y las membranas internas mitocondriales, que influyen sobre la duración del potencial de acción. Las mutaciones en estos canales hacen que el potencial de acción se prolongue inmediatamente después de la despolarización secundaria a la activación de los canales de calcio, o más tardíamente. Además, alteran los gradientes iónicos del sarcolema, por lo que son mutaciones arritmógenas.

El papel de los canales KATP del sarcolema en las arritmias

La influencia del estado energético de las mitocondrias sobre el potencial de acción del sarcolema es regulada en gran medida por los canales de potasio sensibles al adenosín trifosfato (KATP), que se ubican en la membrana del sarcolema (sarcKATP). Estos canales están constituidos por 4 subunidades formadoras de poros y 4 accesorias o receptoras de sulfonilureas, que fijan el ATP. Estos canales son inhibidos por el ATP intracelular y activados por el adenosín difosfato (ADP), el magnesio y el pH. Los canales sarcKATP se abren en condiciones de estrés oxidativo y generan una corriente rectificadora de fondo, que se observa durante los primeros 10 minutos del episodio isquémico. Estos canales representan una de las poblaciones más grandes de canales iónicos dentro del miocardio, y la apertura de al menos el 1% de esta población acorta en forma significativa el potencial cardíaco de acción.

A medida que la población de receptores sarcKATP se abre, el potencial de acción se acorta y se produce la reducción transitoria del calcio. Debido a que la sobrecarga de calcio puede provocar la muerte celular por apoptosis o necrosis, se considera que la apertura de estos canales podría ser un mecanismo citoprotector, ya que disminuye la intensidad de la contracción de los miofilamentos y la sobrecarga de calcio a nivel mitocondrial. Existen indicios que demuestran que la expresión de estos canales es esencial para garantizar la supervivencia celular en condiciones de estrés oxidativo y, aparentemente, el papel fisiológico que desempeñan es atenuar la muerte de los miocitos en la isquemia.

A pesar de las funciones citoprotectoras, el aumento de la conductancia de potasio predispone a las alteraciones eléctricas y puede generar arritmias fatales. La presencia de regiones en las que la probabilidad de que se abran los canales sarcKATP es alta, favorece la aparición de arritmias, fenómeno que se conoce con el nombre de sumideros metabólicos. Estos sumideros metabólicos predisponen a las arritmias debido a que actúan sobre el período refractario eficaz del miocardio, y esto acorta la longitud de onda excitatoria (que es el producto entre la velocidad de conducción y el período refractario). La heterogeneidad patológica de la duración del potencial de acción incrementa la dispersión de la refractariedad dentro del tejido, y este mecanismo promueve la reentrada. La apertura de los canales sarcKATP acorta el potencial de acción y el período refractario eficaz. Por lo tanto, los agentes que estimulan la apertura de estos canales reducen el período refractario eficaz y los que los bloquean, lo prolongan.

El potencial arritmógeno de los sarcKATP fue descrito en distintos estudios que utilizaron glibenclamida (que bloquea las isoformas mitocondriales y sarcolémicas de estos canales) y HMR 1883 (que inhibe los del sarcolema en forma específica). El bloqueo de estos canales por el HMR 1883 disminuye la incidencia de arritmias ventriculares en la rata, el conejo, el cerdo y el perro, y lo más importante es que estos datos fueron confirmados en estudios clínicos que utilizaron estos bloqueantes en seres humanos.

Las variaciones metabólicas y el papel de los canales iónicos de las mitocondrias en las arritmias cardíacas

La red mitocondrial produce aproximadamente el 95% del ATP celular. La reducción del potencial de membrana mitocondrial (PMM) disminuye la cantidad de energía libre necesaria para generar ATP. Cuando se produce el colapso de dicho potencial, la producción de ATP vira hacia la hidrólisis. Las fluctuaciones en las corrientes de los canales sarcKATP y, por ende, la duración del potencial de acción, se relacionan con el comportamiento de la mitocondria. El colapso del PMM se detectó en distintas investigaciones en las que el miocardio fue sometido a estrés oxidativo, y se observó que, a medida que las corrientes en estos canales aumentaban, se reducía el PMM.

Uno de los canales que estaría involucrado en el colapso del PMM es el canal aniónico de la membrana interna. Estos canales se encargarían de mantener la salida de aniones desde las mitocondrias energizadas. Debido a la sensibilidad de estos canales por las benzodiazepinas, se estima que estarían compuestos por una subunidad que actúa como canal de aniones asociada con un receptor periférico de benzodiazepinas en la membrana externa.

Existen indicios de que el anión superóxido estaría involucrado en el colapso del PMM y provocaría la despolarización a lo ancho de las células miocárdicas mediante especies reactivas de oxígeno (ROS) inducidas/ROS liberadas. De esta forma, las ROS que se producen en una sola mitocondria pueden provocar la despolarización mediada por superóxido en las mitocondrias vecinas. Este comportamiento espacio temporal llevó a los investigadores a la conclusión de que estas organelas están organizadas en una matriz. De acuerdo con los datos empíricos, el incremento de las ROS en condiciones de estrés oxidativo podría alcanzar un nivel crítico con variaciones en el PMM dentro de dicha matriz.

Algunos investigadores demostraron que el bloqueo de los canales aniónicos de la membrana interna evita el colapso reversible del PMM, y esto detiene las variaciones en la duración del potencial de acción. Estos hallazgos fueron comprobados en corazones intactos de mamíferos y aportan información valiosa, ya que las terapias dirigidas contra este canal podrían ser eficaces en la prevención de arritmias debido a que pondrían freno al mecanismo ROS inducidas/ROS liberadas. Cabe destacar que las investigaciones realizadas en corazones de conejos demostraron que las arritmias que tienen lugar durante la reperfusión se pueden evitar cuando el bloqueo de los canales aniónicos se efectúa al inicio de ésta.

El poro de permeabilidad transitoria mitocondrial

El complejo proteico principal de la membrana interna mitocondrial involucrado en la lesión por isquemia/reperfusión es el poro de permeabilidad transitoria mitocondrial (PPT). La apertura de este poro es importante en la muerte celular por apoptosis o necrosis involucradas en la etiología del infarto de miocardio. La administración de ciclosporina A o sangliferina A, que bloquea los PPT, atenúa las complicaciones de la isquemia/reperfusión como el infarto de miocardio, la disfunción ventricular izquierda, la muerte de los miocitos cardíacos y la disfunción mitocondrial. En un ensayo clínico pequeño se detectó que la administración de ciclosporina A en seres humanos, inmediatamente antes de la intervención coronaria percutánea, redujo la extensión de la lesión a corto plazo.

A pesar de estos datos, todavía no se conoce por completo el papel que ejercen estos poros en la génesis de las arritmias. Distintos experimentos que indujeron el colapso del PMM demostraron que éstos no pudieron ser evitados con la administración de ciclosporina A. El tratamiento con este agente en seres humanos, previo a la colocación de un stent, no influyó en la incidencia de arritmias ventriculares.

Los canales KATP mitocondriales y el transportador único de calcio mitocondrial

La apertura de los canales KATP mitocondriales (mitoKATP) disipa en parte el PMM y reduce la fuerza que impulsa el calcio hacia el interior de las mitocondrias, además de mejorar la respiración celular secundaria a la inflamación leve de la matriz. Esto podría ser importante en las intervenciones que se realizan antes de la aparición de la isquemia. Asimismo, la apertura de estos canales reduce el tamaño del infarto inducido por distintos estímulos de interés, y su bloqueo con 5-hidroxidecanoato elimina dicho efecto.

El número de estudios que analizó la participación de estos canales en la génesis de las arritmias cardíacas fue menor. Aparentemente, estos canales protegen contra la arritmia. Sin embargo, los resultados en distintas investigaciones en las que se produjo la activación de estos canales, antes de que se instaurara la isquemia, fueron contradictorios.

Actualmente, no se conoce por completo el papel que desempeñan los flujos de calcio a nivel mitocondrial en la génesis de las arritmias. La homeostasis del calcio mitocondrial se mantiene mediante el ingreso de calcio hacia la matriz a través del transportador único de calcio mitocondrial (TUCM), y su salida, por medio de un mecanismo de intercambio de sodio por calcio. Distintos experimentos detectaron una disminución de la incidencia de arritmias mediante el bloqueo del TUCM con compuestos del rutenio, aunque dicho efecto se observó cuando se administraron antes de la isquemia. Estos compuestos redujeron la incidencia de la fibrilación ventricular en ratas anestesiadas, y tanto el rutenio rojo como el rutenio 360 convirtieron la fibrilación ventricular en taquicardia ventricular. Esta hipótesis se plantea sobre la base de que el bloqueo del TUCM hace que las concentraciones de calcio dentro de la matriz sean bajas, y esto evita la apertura del PPT. No obstante, el papel que ejerce el TUCM no aparenta ser relevante en la prevención de las arritmias, ya que otras investigaciones demostraron que el bloqueo de los PPT no las evita de manera eficaz.

El estado redox mitocondrial y su influencia sobre el colapso del PMM

Los cambios oxidativos que influyen sobre el estado redox celular modulan los distintos canales iónicos. El aumento de la oxidación activa los sarcKATP en forma directa. Asimismo, altera la cinética de inactivación de los canales de calcio tipo L y afecta el estado de los canales ubicados en la membrana interna mitocondrial.

La liberación más intensa de ROS se produce durante los primeros minutos de la reperfusión, que es el lapso en el que el riesgo de arritmias es mayor.

Una de las principales defensas antioxidantes del corazón son las reservas de glutatión del miocardio, en las que predominan las formas reducidas sobre las oxidadas. La administración de glutatión o de N-acetilcisteína (que es su precursor) reduce en forma significativa la incidencia de arritmias de la reperfusión.

Existen indicios de que el glutatión podría ser esencial en la regulación del mecanismo ROS inducidas/ROS liberadas a nivel mitocondrial. Distintos experimentos realizados en miocitos aislados demostraron que la administración de oxidantes tiol, como la diamida o el dietilacetato, provocaron variaciones en el PMM mediante la depleción de las reservas de glutatión reducido. Las investigaciones subsiguientes confirmaron que, en el corazón entero, la oxidación del glutatión indujo el colapso del PMM, y que esto se acompañó de la aparición de taquicardia y fibrilación ventricular. En corazones de cobayos, el bloqueo de los canales aniónicos de la membrana interna mitocondrial durante la administración de diamida evitó la pérdida del PMM y la aparición de arritmias.

Los hallazgos que sugieren el papel que desempeña el glutatión reducido en la estabilidad de la función mitocondrial también fue corroborado en los seres humanos, ya que se detectó la disminución en la relación glutatión reducido/glutatión oxidado en muestras de tejido cardíaco de pacientes con insuficiencia cardíaca o diabetes tipo 2 (en los que el riesgo de arritmias es mayor).

La administración de N-acetilcisteína luego de la cirugía cardíaca redujo la incidencia de arritmias. No obstante, la biodisponibilidad de este compuesto es baja y se describieron reacciones anafilactoides en algunos pacientes. Según los autores, parece importante desarrollar nuevos compuestos que repongan las reservas de glutatión a nivel cardíaco y que no se asocien con los efectos adversos que se observan cuando se administran dosis altas de N-acetilcisteína.

Conclusiones

La red mitocondrial a nivel cardíaco se perfila como uno de los objetivos de las intervenciones que intentan reducir la incidencia de arritmias. La comprensión del papel que desempeñan los canales iónicos de la membrana interna mitocondrial y la utilización de agentes que reduzcan la producción de ROS podrían contribuir con la preservación del PMM y, de esta forma, evitar la aparición de arritmias ventriculares.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología