Inmunoterapia, Inmunoquimioterapia y Quimioterapia en el Tratamiento de la Leishmaniasis Cutánea Americana

• AUTOR : Mayrink W, De Carvalho Botelho A, Araújo Magalhães P y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Immunotherapy, Immunochemotherapy and Chemotherapy for American Cutaneous Leishmaniasis Treatment
• CITA : Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical 39(1):14-21, Ene 2006
• MICRO : La combinación de la vacuna contra Leishmania y de drogas antimoniales (inmunoquimioterapia) se asocia con el mismo índice de curación que el tratamiento farmacológico convencional (100%), pero permite reducir la dosis de antimonio y la duración de la terapéutica, con lo cual disminuyen considerablemente los efectos adversos.

Introducción

La leishmaniasis, una enfermedad producida por varias especies de protozoarios del género Leishmania, constituye un importante problema de salud pública a causa de su difícil prevención. Según estimaciones de la Organización Mundial de la Salud, se producen aproximadamente 1 a 2 millones de nuevos casos por año. La infección es transmitida al hombre a través de la picadura de insectos hembra del género Lutzomyia, conocidos en Brasil como birigüi, mosquisto-palha o cangalhinha. La enfermedad se expresa en distintas formas clínicas, entre ellas, la leishmaniasis visceral americana o kala-azar americano y la leishmaniasis cutánea americana (LCA). Esta última es una enfermedad polimórfica de la piel y las membranas mucosas con lesiones ulcerosas únicas o múltiples y lesiones nodulares o mucocutáneas que comprometen la región de la nasofaringe. El espectro clínico depende esencialmente del estado inmunológico del huésped y de la especie de Leishmania involucrada.

El tratamiento de la infección no fue exitoso hasta 1912, año en el cual se introdujo la terapia sistémica con las drogas antimoniales, más eficaces que la vacuna que se empleaba hasta entonces. Posteriormente se introdujeron los antimoniales pentavalentes que tienen, sin embargo, un uso limitado en pacientes con cardiopatía y nefropatía y en mujeres embarazadas. Aun así, estas drogas constituyen la terapia de primera línea para el tratamiento de la enfermedad. No obstante, los estudios que analizaron la eficacia de estos agentes y que intentaron establecer el esquema óptimo de terapia mostraron resultados contradictorios.

Desde que se creó la vacuna contra la LCA con fines preventivos, su utilidad terapéutica cuando se la emplea aisladamente o en combinación con otros tratamientos sigue bajo intensa investigación. La inmunoterapia, simultáneamente con la aplicación de BCG, se asoció con índices de curación y duración del tratamiento semejantes a los observados con la terapia convencional con antimoniato de meglumina.

En el presente trabajo se utiliza inmunoterapia en pacientes con LCA en quienes está contraindicado el uso de antimoniales y se compara la eficacia de la inmunoterapia y de la inmunoterapia más quimioterapia. Se observó que esta estrategia permite reducir el volumen de antimoniales y el período necesario de tratamiento. En definitiva, esta opción simplifica considerablemente el plan terapéutico, dado que disminuye la cantidad de visitas y los gastos, en comparación con las opciones convencionales. Además, se comparan los efectos clínicos de diversos planes de terapia; sin embargo, no se evalúan los aspectos inmunológicos asociados con cada uno de ellos, ya que han sido estudiados en otras oportunidades.

Pacientes y métodos

En un estudio de diseño abierto se incluyeron 542 pacientes de ambos sexos, de más de 5 años, con LCA. Los pacientes fueron asignados a alguno de los esquemas de terapia ambulatoria en Caratinga, Minas Gerais. Presentaban lesiones cutáneas típicas de LCA; el diagnóstico se confirmó por medio del examen parasitológico o por la prueba cutánea de Montenegro. El primero incluyó la visualización de amastigotes del parásito en las biopsias de las lesiones, fijadas en metanol y teñidas con Giemsa. La prueba de Montenegro consiste en la inoculación por vía intradérmica de una solución de antígeno de promastigotes (Leishmania amazonensis); se considera positiva cuando aparece un nódulo a las 48 horas de la inyección. La vacuna se preparó con promastigotes de Leishmania amazonensis, cepa IFLA/BR/67/PH8, según la técnica propuesta por Mayrink y colaboradores. La BCG se utilizó como coadyuvante. El antimonio pentavalente empleado fue el antimoniato de meglumina: N-metiglucamina.

Los pacientes fueron asignados a 1 de 9 grupos de tratamiento. El grupo 1 de tratamiento estándar (quimioterapia, QT 1) abarcó 245 pacientes tratados con antimoniato de meglumina administrado lentamente por vía intramuscular, en dosis diaria de 1 ml/5 kg sin superar los 10 ml por día, durante 10 días. El tratamiento se repitió después de un intervalo de 10 días. La serie (terapia más intervalo sin terapia) se repitió hasta que se logró la curación clínica completa de los pacientes. El grupo 2 de quimioterapia II (QT 0.5) incluyó 29 pacientes tratados con la misma droga en la mitad de la dosis. La dosis máxima diaria no debía exceder los 5 ml por día. En el grupo 3 (inmunoterapia, IT seriada), 53 pacientes fueron sometidos a la administración subcutánea de vacuna (concentración total de nitrógeno: 360 µg/ml). En el grupo 4, de IT más quimioterapia (IQT 1.0), 38 pacientes recibieron vacuna anti-LCA por vía subcutánea igual que en el grupo 3 simultáneamente con antimoniato de meglumina por vía intramuscular, en dosis de 1 ml/5 kg. El grupo 5 (IQT 0.5) abarcó 47 sujetos que recibieron vacuna más el antimonio pentavalente en la mitad de la dosis. En el grupo 6 se incluyeron 47 pacientes tratados con BCG (100 µg por vía intradérmica) más antimoniato de meglumina en dosis de 1 ml/5 kg. El grupo 7 consistió en 58 sujetos sometidos a IT mensual y BCG (100 µg) hasta la curación clínica, sin exceder los 5 meses de tratamiento. Los pacientes del grupo 8 sólo recibieron BCG mensual, 100 µg y, por último, los 12 pacientes del grupo 9 fueron sometidos a IT mensual con 0.6 ml de vacuna.

Cuando la curación no se logró después de 2 series de cada uno de los esquemas señalados, el plan se reemplazó por la terapia convencional (antimoniato de meglumina). El criterio de curación fue clínico: desaparición total de las lesiones y cicatrización de la piel.

Resultados

El 59.3% de los pacientes evaluados era de sexo masculino; la edad promedio fue de 28.6 años (5 a 86 años). La edad y el sexo no fueron estadísticamente distintos entre los pacientes asignados a los diferentes grupos. El 10.8% de los participantes presentaba desnutrición, sin diferencias entre los grupos. La enfermedad llevaba aproximadamente 5.3 meses de evolución, entre 10 días y 43.4 meses. Los pacientes presentaban una a 3 lesiones con un diámetro promedio de 4.1 cm; el 82.4% tuvo una prueba Montenegro positiva, mientras que el examen parasitológico fue positivo en el 89% de los casos. No se observó relación entre el número de lesiones, el período de la enfermedad y el área de las úlceras.

La longitud promedio de la terapia hasta la curación clínica de la LCA fue de 94.6 días en el grupo 1; de 81 días en el grupo 2; de 172.8 días en el grupo 3; de 64.7 días en el grupo 4; de 105.5 días en el grupo 5; de 91 en el grupo 6; de 177.2 días en el grupo 7 y de 159.5 y 226.7 días en los grupos 8 y 9, respectivamente. Los esquemas utilizados en los grupos 1, 4, 5 y 6 se asociaron con una curación clínica del 100% después de 94, 64, 105 y 91 días, respectivamente. Los pacientes del grupo 3 (IT) tuvieron un índice de curación del 98.1% a pesar de una mayor duración de la terapia, en comparación con el grupo estándar.

Discusión

En opinión de los autores, los hallazgos del presente estudio sugieren que la inmunoterapia (grupo 3) podría ser una opción alternativa de tratamiento para pacientes en quienes está contraindicado el antimoniato de meglumina. Asimismo, en los sujetos del grupo 4 (vacuna más tratamiento farmacológico estándar) se registró una reducción del volumen de antimonio (17.9%) y de la duración del tratamiento hasta la curación (de 94.6 días a 64.7 días), respecto del tratamiento convencional.

La estimulación inmunológica que se logra con la vacuna se acompaña de aumento de la síntesis de interferón gamma y de interleuquina (IL) 2, con activación de macrófagos y mayor capacidad de destrucción de parásitos a través del incremento de los niveles de radicales libres de oxígeno, especialmente óxido nítrico. Además, el interferón induce en los macrófagos la producción de IL-12 que actúa sobre los linfocitos y las células natural killer que potencian la respuesta inmunitaria.

Cuando el antimonio se redujo en un 50% (grupo 2), el tratamiento tuvo la misma duración que en el grupo 1 (81 días); asimismo, el índice de curación fue semejante en los 2 grupos. En cambio, la asociación del fármaco más la inmunoterapia (grupo 4) se acompañó de una disminución significativa de la duración del tratamiento y de una reducción aproximada del 18% en el volumen de antimonio, en comparación con el grupo 1. Por su parte, la inmunoterapia más la mitad de la dosis de antimoniato de meglumina (grupo 5) prolongó el tratamiento pero permitió reducir el volumen de antimonio en un 33.3%, con lo cual se atenuaron los efectos adversos. En el grupo 6 (pacientes tratados con BCG durante 15 a 20 días antes del tratamiento farmacológico) se pudo disminuir en un 7.7% el volumen de antimonio pero se produjo un aumento leve en la duración de la terapia, hasta la curación, en relación con lo observado en el grupo 1. Por último, la administración de BCG más inmunoterapia mensual (grupos 8 y 9) no se acompañó de reducción adicional del lapso de tratamiento respecto de los esquemas convencionales.

Las drogas antimoniales se asocian con importantes efectos adversos, de manera tal que la posibilidad de reducir la dosis es una ventaja importante a tener en cuenta, señalan los expertos.

Hasta la fecha no existe consenso en relación con el mejor esquema de tratamiento para la LCA pero un objetivo primordial es reducir la frecuencia de efectos colaterales asociados con el uso de los antimoniales. En un estudio se compararon 2 alternativas de terapia: un esquema continuo, recomendado por la Organización Mundial de la Salud (OMS), y uno seriado. Los autores encontraron que el tratamiento intermitente era sustancialmente superior en términos de eficacia y seguridad. Los efectos adversos más frecuentes asociados con el uso de antimoniales son náuseas, astenia, mialgias, artralgias y malestar abdominal. Sin embargo, en esta oportunidad no se registraron tales manifestaciones durante la terapia, posiblemente por los intervalos entre la administración de los fármacos.

Las opciones de tratamiento son múltiples y debido a la complejidad del ciclo vector-huésped-parásito todavía no se ha podido determinar cuál es la mejor de ellas. Un aspecto que preocupa particularmente se relaciona con la dosis óptima de las drogas antimoniales. Sin embargo, los resultados de esta investigación y de otros trabajos semejantes sugieren la eficacia y seguridad de la estrategia que se evaluó en los pacientes de la presente serie. De hecho, sólo se registraron 5 recurrencias, un fenómeno habitual cuando se emplea el esquema recomendado por la OMS. Asimismo, los resultados indican que es posible reducir el volumen de antimonio sin pérdida importante de la eficacia pero con disminución considerable de los efectos colaterales. Asimismo, se demuestra que existe la posibilidad de un esquema de inmunoterapia, promisorio para pacientes en quienes está contraindicado el tratamiento farmacológico tradicional, concluyen los expertos.

Especialidad: Bibliografía - Dermatología - Infectología