Analizan los Factores que Participan en el Aumento del Riesgo Cardiovascular en Pacientes con Psoriasis

• AUTOR : Wakkee M, Thio HB, Prens EP y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Unfavorable Cardiovascular Risk Profiles in Untreated and Treated Psoriasis Patients
• CITA : Atherosclerosis 190(1):1-9, Ene 2007
• MICRO : La inflamación sistémica (un hallazgo propio de la enfermedad), los tratamientos y ciertos factores genéticos contribuyen en el mayor riesgo cardiovascular que existe en pacientes con psoriasis.

Introducción

«La psoriasis es una enfermedad inflamatoria crónica de la piel que afecta aproximadamente al 2% de la población. Se caracteriza por hiperproliferación de la epidermis, diferenciación anormal de los queratinocitos e infiltración linfocitaria (esencialmente de linfocitos T).» Las células involucradas en la patogenia de la psoriasis son muy diversas, los linfocitos T activados en el sitio de la inflamación liberan citoquinas con perfil Th1, como factor de necrosis tumoral alfa (TNF [tumour necrosis factor]), interferón gamma e interleuquina (IL) 2. El interferón gamma podría participar en la proliferación de los queratinocitos al inhibir la apoptosis de estas células, la IL-2 estimula la proliferación de linfocitos T, mientras que el TNF-alfa activa y aumenta la proliferación de queratinocitos. El TNF-alfa también induce la liberación de citoquinas por los linfocitos T y macrófagos y la secreción de quemoquinas por los macrófagos. Aunque la mayoría de los profesionales no asocia la psoriasis con mayor riesgo cardiovascular, el compromiso cutáneo se acompaña de inflamación sistémica y, por lo tanto, es razonable considerar que también eleva el riesgo cardiovascular. Se ha observado que los pacientes con artritis reumatoidea (otra enfermedad inflamatoria crónica) presentan manifestaciones de aterosclerosis con mayor frecuencia respecto de la población general. Por su parte, los estudios en animales sugieren que la respuesta inflamatoria en la psoriasis podría afectar la pared de los vasos y facilitar ela desarrollo aparición de aterosclerosis. En esta revisión, los autores analizaron la información disponible a la fecha en este sentido. Para ello efectuaron una búsqueda de trabajos en inglés publicados entre 1970 y 2006. El estudio se basó en 78 artículos.

Psoriasis y riesgo de enfermedad cardiovascular

En un estudio (Mallbris y colaboradores, 2004) se observó que los pacientes internados al menos 1 vez por psoriasis mostraban 50% de aumento en el riesgo de muerte cardiovascular, en comparación con la población general. El incremento del riesgo se asoció claramente con la gravedad de la patología dermatológica; asimismo, se advirtió que los pacientes internados durante la juventud presentaban riesgo particularmente alto de mortalidad cardiovascular. Por el contrario, en sujetos con psoriasis tratados en forma ambulatoria no se detectó este incremento del riesgo. Un amplio estudio prospectivo de 10 años (Stern y colaboradores, 1988) realizado en pacientes ambulatorios no reveló incremento de la mortalidad cardiovascular en comparación con la población general; los participantes incluidos en la investigación mostraban compromiso de más del 30% de la superficie cutánea. Por el contrario, una revisión que incluyó 3 estudios (Mc Donald, 1989) demostró que la incidencia de eventos cardiovasculares fue sustancialmente más alta en los pacientes con psoriasis respecto de aquellos con otras enfermedades cutáneas. En esta revisión, el porcentaje de superficie cutánea comprometida pareció influir en la incidencia de eventos cardiovasculares, en especial en pacientes de edad avanzada. En conjunto, la información disponible parece indicar que la psoriasis grave se asocia con mayor riesgo cardiovascular.

Genética de la psoriasis y riesgo cardiovascular

Los estudios en gemelos sugieren que en la psoriasis participa una base genética; esta influencia parece muy compleja pero se ha comprobado una asociación clara con el locus PSORS1 en el cromosoma 6, que representaría entre el 35% y 50% de la contribución genética en la enfermedad. Los portadores del alelo HLA-Cw*0602 presentan la enfermedad desde edades más tempranas, lesiones cutáneas más extensas y, en general, enfermedad más grave. Por lo tanto, los pacientes con este patrón tendrían mayor riesgo de enfermedad cardiovascular.

Se ha observado que los ratones con deficiencia del antagonista de los receptores de IL-1 presentan psoriasis y arteritis; además, el TNF-alfa se expresa excesivamente en las lesiones cutáneas y también en la sangre y en el miocardio de corazones con insuficiencia. También existe una asociación entre el alelo de la apolipoproteína E4 en individuos con psoriasis en placas o en gotas, un fenómeno que sugiere la posible participación patogénica de este alelo. La apolipoproteína E4 participa en la depuración de las lipoproteínas con triglicéridos y los pacientes con este alelo muestran una tendencia a mayores niveles de colesterol, de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc [low-density lipoprotein cholesterol]) y apolipoproteína B; también presentan mayor riesgo de enfermedad coronaria.

Tratamiento de la psoriasis y enfermedad cardiovascular

La mayoría de las terapias está dirigida a reducir el proceso inflamatorio en la piel. En este sentido, los tratamientos tópicos con corticoides, análogos de la vitamina D y ditranol se prefieren en las formas leves de psoriasis (compromiso de menos del 10% de la superficie corporal). En casos más graves puede ser útil la fototerapia y el tratamiento sistémico.

El metotrexato se emplea frecuentemente en pacientes con psoriasis. El fármaco bloquea la síntesis de ADN en células epidérmicas con proliferación rápida y en linfocitos T y B; también modifica el patrón de secreción de citoquinas. El efecto adverso más frecuente asociado con la terapia con metotrexato es la toxicidad hepática; por este motivo, cuando la dosis acumulada es de 1.5 g o mayor se recomienda la realización de una biopsia de hígado que permita evaluar la existencia de signos de daño hepático. El metotrexato también reduce la concentración plasmática y eritrocitaria de folato mediante la inhibición de la dihidrofolato reductasa; también aumentan los niveles de homocisteína.

La ciclosporina inhibe la activación de las células T y la transcripción de la IL-2 y de otras citoquinas importantes en la patogenia de la psoriasis. La ciclosporina se asocia con toxicidad renal, relacionada con la dosis y con la duración del tratamiento; también ocasiona trastornos metabólicos, entre ellos, hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia.

La acitretina es un retinoide que se utiliza por vía oral; se une a los receptores de ácido retinoico y afecta la transcripción de genes que codifican proteínas involucradas en la patogenia de la psoriasis, especialmente en queratinocitos. Los efectos adversos más frecuentes están asociados con la dosis: incluyen queilitis y caída del cabello. La acitretina también puede ocasionar hepatotoxicidad, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia y descenso de la concentración de colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc [high-density lipoprotein cholesterol]).

El ácido fumárico por vía oral representa otra opción de tratamiento sistémico para la psoriasis. El agente induce la secreción de citoquinas asociadas con un patrón de linfocitos T colaboradores 2 (Th2), entre ellas, IL-4, IL-5 e IL-10, que pueden inhibir las citoquinas liberadas por linfocitos Th1. Esta modificación en la secreción de citoquinas podría ser beneficiosa en pacientes con psoriasis. Los efectos adversos más frecuentes incluyen molestias gastrointestinales, sofocos y linfopenia relativa.

Los agentes biológicos son moléculas destinadas a actuar sobre una partícula o una célula en particular, involucradas en la patogenia de la psoriasis. Actualmente estos agentes se clasifican en drogas que actúan sobre los linfocitos T e inhibidores del TNF-alfa. El aumento del riesgo de infecciones y la preocupación por los efectos adversos en tratamientos a largo plazo limitan, en parte, la indicación de estos fármacos. La acción de los inhibidores del TNF-alfa sobre la concentración de HDLc se evaluó en pacientes con artritis reumatoidea; a mediano y largo plazo, los niveles de HDLc tienden a elevarse. Asimismo, algunos grupos encontraron una mejoría en la función del endotelio en relación con el uso de inhibidores del TNF-alfa. En conjunto, la información disponible a la fecha sugiere que algunos de los fármacos que se emplean en el tratamiento sistémico de la psoriasis también elevan el riesgo cardiovascular por aumento de los niveles de homocisteína o de lípidos, entre otros efectos. Por el contrario, los TNF-alfa parecen tener un mejor perfil de seguridad en este sentido.

Factores clásicos de riesgo cardiovascular en pacientes con psoriasis

Se ha observado dislipidemia (niveles más altos de triglicéridos, de colesterol y de LDLc en combinación con descenso de la concentración de HDLc) en pacientes con psoriasis moderada a grave, respecto de individuos sanos. En cambio, en individuos con enfermedad menos grave sólo parece comprometerse la concentración de HDLc. Asimismo, muchas de las drogas útiles en psoriasis también tienen un efecto metabólico desfavorable.

En un estudio intrahospitalario (Lindegard, 1986), se comprobó que la psoriasis se asocia con hipertensión arterial pero los resultados no se confirmaron en otras investigaciones, tal vez por evaluar pacientes con psoriasis de distinta gravedad.

La producción de endotelina 1, el proceso inflamatorio per se y el tratamiento con ciclosporina son algunos de los factores que podrían explicar la asociación entre la psoriasis y la mayor prevalencia de hipertensión. La endotelina 1 es una proteína producida por los queratinocitos; se ha observado el aumento de sus niveles en lesiones cutáneas y en sangre de pacientes con psoriasis en comparación con controles. Los valores también se correlacionan con la gravedad de la enfermedad dermatológica.

En la psoriasis también se produciría aumento del estrés oxidativo y este estado puede afectar de manera adversa el sistema cardiovascular. Por último, el tratamiento con ciclosporina también se asocia con elevación de la presión arterial.

En un estudio reciente de casos y controles se comprobó que la psoriasis se correlaciona positivamente con el índice de masa corporal y se ha sugerido que una dieta con escaso aporte energético podría mejorar la evolución de la enfermedad cutánea. La obesidad, señalan los autores, se asocia con estado de inflamación leve, tal como lo demuestra el aumento de los niveles de TNF-alfa, de proteína C reactiva y de IL-6. Los macrófagos que infiltran el tejido adiposo en pacientes con obesidad probablemente sean los responsables de la producción de estas citoquinas proinflamatorias. En sujetos con obesidad o con diabetes, el TNF-alfa induce el estado de resistencia a la insulina al descender la actividad de tirosinquinasa de los receptores de insulina. Varias enfermedades inflamatorias crónicas (por ejemplo, la artritis reumatoidea) se asocian con resistencia a la insulina. En pacientes con psoriasis se observó relación entre la sensibilidad a la hormona y la duración de la enfermedad cutánea.

El tabaquismo parece asociarse con la psoriasis pustulosa y en placas. Se observó que la prevalencia del hábito de fumar es mayor en pacientes con psoriasis en comparación con la población general. En un estudio de la ciudad de Utah (Herron y colaboradores, 2005) se encontró una frecuencia de tabaquismo del 78% antes del comienzo de la enfermedad cutánea. El hábito no sólo influiría en la aparición de la psoriasis, también parece determinar la gravedad de la misma. De hecho, se observó que los pacientes que fuman mucho (más de 20 cigarrillos por día) tienen mayor riesgo de presentar enfermedad clínicamente más grave. El tabaquismo también se asocia con producción exagerada de IL-1 beta, de TNF-alfa y del factor transformador de crecimiento beta (TGF-beta) en células mononucleares de sangre periférica. En individuos fumadores se verifica aumento de los niveles de las mismas citoquinas, un fenómeno que sugiere su participación en la asociación entre las 2 condiciones. Asimismo, se ha observado que la nicotina estimula la expresión de moléculas de coestimulación en las células dendríticas; además, ocasiona incrementa en forma significativa la liberación de citoquinas proinflamatorias, como la IL-12.

Otros factores de riesgo cardiovascular en psoriasis

En pacientes con psoriasis se detectan varios marcadores de estrés oxidativo y alteración del estado antioxidante. El primero aparece cuando se produce desequilibrio entre la oxidación excesiva de lípidos y de proteínas y la capacidad de depuración. En la piel inflamada de las lesiones de psoriasis se verifica mayor producción de radicales libres de oxígeno, de especies reactivas de oxígeno y de anión superóxido. El malondialdehído es un marcador de oxidación lipídica, que se eleva en la sangre y en los glóbulos rojos de los pacientes con psoriasis. Por su parte, los niveles de ciertos antioxidantes -por ejemplo, beta caroteno y alfa tocoferol- descienden. En individuos con psoriasis también hay menor actividad de la glutatión peroxidasa. El desequilibrio entre la generación y la depuración de oxidantes aparece incluso en pacientes con psoriasis leve. El trastorno influye de manera adversa sobre la pared vascular, dado que se asocia con oxidación de las partículas de baja densidad (LDL). Las LDL oxidadas son responsables de la formación de células «espumosas» y del daño del endotelio, hallazgos característicos en las lesiones de ateroma.

La hiperhomocisteinemia es un factor predictivo independiente de riesgo cardiovascular, que también afecta el sistema de la coagulación. La concentración de homocisteína en plasma se asocia de manera inversa con los niveles de vitamina B12 y directamente con marcadores de oxidación.

El estado inflamatorio crónico es uno de los mecanismos que contribuyen en el riesgo cardiovascular. La estimulación sostenida de las células endoteliales por citoquinas proinflamatorias se acompaña de trastornos funcionales. La hiperinsulinemia, el tabaquismo, la hipertensión y la hipercolesterolemia son hallazgos frecuentes en pacientes con psoriasis, y todos comprometen la función normal del endotelio. Se ha observado que la disfunción endotelial es una de las primeras alteraciones que aparecen en la aterosclerosis y se la considera un factor predictivo de eventos cardiovasculares. Es posible que en la psoriasis también existan trastornos de la funcionalidad del endotelio debidos a las alteraciones metabólicas e inmunológicas detectadas en estos casos.

Los pacientes con psoriasis muestran recuentos de plaquetas y actividad fibrinolítica normales; sin embargo, mediante estudios especiales se constató que estas células tienen mayor capacidad de agregación. Además, el estado de inflamación se asocia con la expresión de moléculas que participan en la adhesión de las plaquetas al endotelio activado, un proceso temprano en la formación de las placas de ateroma.

Posible papel de las estatinas en la psoriasis

Las estatinas ejercen múltiples efectos además de reducir la concentración de colesterol en plasma; por ejemplo, aumentan la actividad de la óxido nítrico sintetasa, con lo cual se reduce la adhesión de los monocitos a la superficie endotelial y la oxidación de las LDL. Además, las estatinas parecen ejercer acciones inmunomoduladoras que podrían ser de gran beneficio en pacientes con psoriasis; por diversos mecanismos inducirían condiciones antiinflamatorias, muy beneficiosas en términos de la enfermedad cutánea per se y del riesgo cardiovascular asociado. En conjunto, existen numerosos indicios que avalan la acción favorable de las estatinas en esta población.

Discusión y conclusiones

Sin dudas, los pacientes con psoriasis presentan mayor riesgo cardiovascular. La gravedad de la enfermedad cutánea y ciertos factores patogénicos subyacentes contribuyen en la asociación. La identificación de un estado inflamatorio en esta población motivó la teoría de que los antiinflamatorios podrían ser de utilidad terapéutica para reducir el riesgo cardiovascular. Sin embargo, la mayoría de las drogas con este efecto también se asocia con manifestaciones cardiovasculares adversas. El metotrexato sería una excepción, dado que en pacientes con artritis reumatoidea se asoció con cierto efecto protector.

Numerosos estudios clínicos mostraron que la psoriasis se acompaña de un perfil cardiovascular desfavorable. Los 3 elementos que parecen ejercer una influencia decisiva en este contexto incluyen la inflamación sistémica, el efecto adverso de algunos fármacos habitualmente utilizados y, por último, algunos patrones de comportamiento y de estilo de vida, que ejercen una influencia negativa, entre ellos, el tabaquismo y la obesidad. Por lo tanto, concluyen los expertos, el perfil de riesgo cardiovascular debe definirse con precisión en estos pacientes para indicar las medidas terapéuticas necesarias.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Dermatología