Describen los Principales Factores que Pueden Modificar las Propiedades Farmacológicas del Prasugrel

• AUTOR : Small D, Farid N, Salazar D y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Effect of Intrinsic and Extrinsic Factors on the Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Prasugrel
• CITA : Clinical Pharmacokinetics 49(12):777-798, 2010
• MICRO : Entre los factores que pueden modificar la posología del prasugrel se destaca el peso corporal. Si bien la edad no modifica la farmacocinética del medicamento, hay un mayor riesgo de hemorragia en los ancianos. Se destaca el escaso nivel de interacciones medicamentosas del prasugrel con otros productos.

Introducción

Las plaquetas forman parte de la fisiopatología de los síndromes coronarios agudos (SCA). La inhibición de la activación y la agregación plaquetaria con la asociación de aspirina y una tienopiridina se considera una estrategia importante para la prevención de eventos isquémicos en sujetos con SCA. Se dispone en la actualidad de 3 tienopiridinas: la ticlopidina, el clopidogrel y el prasugrel. Dado que la aspirina (inhibidora de la ciclooxigenasa) y las tienopiridinas (antagonistas de los receptores P2Y12) presentan diferentes mecanismos de acción, la terapia combinada se asocia con mayor efecto antiagregante plaquetario y mayor eficacia en comparación con la monoterapia con uno de estos productos. En las recomendaciones actuales se propone, además de la aspirina, la administración de una dosis de carga de clopidogrel antes de un procedimiento coronario, sucedida por un mantenimiento de 12 meses en los individuos sin mayor riesgo de hemorragia. Sin embargo, la tasa de eventos vasculares (SCA, accidente cerebrovascular [ACV]) es de 8% a 18% en estos enfermos, como probable consecuencia de las variaciones interindividuales en la respuesta al clopidogrel. Así, la creación de antiagregantes plaquetarios con un mejor perfil clínico se considera una herramienta importante para mejorar el pronóstico cardiovascular de los pacientes con SCA.

Farmacología de las tienopiridinas

Las tienopiridinas son profármacos que se administran por vía oral. Actúan al inhibir la función plaquetaria por medio del bloqueo de la activación y la agregación mediada por los receptores P2Y12 de la superficie celular, la cual es dependiente del adenosina 5′-difosfato (ADP). La ticlopidina fue la primera tienopiridina de uso clínico, pero se la reemplazó por el clopidogrel en el contexto de la mejor tolerabilidad, la acción más rápida y la menor incidencia de complicaciones hematológicas. El fundamento de la utilización de clopidogrel para la reducción de los eventos ateroscleróticos en sujetos con ACV, infarto de miocardio o arteriopatía periférica se basa en los resultados del estudio aleatorizado CAPRIE. En el protocolo CURE se observaron los beneficios asociados con la indicación de una carga inicial de clopidogrel, mientras que los resultados del estudio CREDO permitieron demostrar la mayor eficacia de la terapia combinada con este fármaco y aspirina para reducir el riesgo de eventos cardiovasculares graves después de una angioplastia coronaria percutánea (ACP).

Si bien esta combinación se ha considerado la terapia de elección en los sujetos con SCA que requieren una CP, cerca del 30% de los enfermos no responden al tratamiento con clopidogrel, con mayor riesgo de eventos cardiovasculares isquémicos y de trombosis de las prótesis endovasculares (stents). Esta limitación podría superarse con el uso de los nuevos antiagregantes plaquetarios, como el prasugrel. En el estudio TRITON-TIMI 38, la indicación de una carga con 60 mg y el mantenimiento con 10 mg diarios de esta molécula se vinculó a una reducción relativa del 19% de eventos cardiovasculares graves (mortalidad, infarto no mortal, ACV no letal) en relación con una carga de 300 mg y el mantenimiento con 75 mg de clopidogrel. Si bien el prasugrel se asoció a una mayor probabilidad de hemorragia no vinculada a la arteria coronaria afectada, los beneficios clínicos netos parecen favorecer su uso.

La principal variable farmacodinámica empleada en los estudios con prasugrel es la agregometría de transmisión lumínica, la cual se considera el método de elección para la evaluación de la función de las plaquetas. En estos ensayos, se verificó que el prasugrel se vincula con ventajas farmacodinámicas en comparación con otras tienopiridinas, dado que este fármaco se asocia a un efecto antiagregante plaquetario de mayor magnitud, más rápido y con menor variabilidad. Asimismo, el metabolismo del prasugrel es menos dependiente de las diferentes isoenzimas específicas del sistema enzimático citocromo P-450, con reducción del riesgo de interacciones farmacológicas. Además, se observa una disminución de la probabilidad de las repercusiones de los polimorfismos genéticos, con un perfil más predecible de respuesta clínica.

Farmacocinética

El prasugrel, como otras tienopiridinas, es un profármaco inactivo que debe convertirse en un metabolito activo que se une a los receptores plaquetarios P2Y12. Este proceso se realiza por la hidrólisis completa mediada por la carboxilesterasa intestinal (HCE), con posterior oxidación por las enzimas del sistema citocromo hepáticas e intestinales. El metabolito resultante (PRAS-AM) se detecta en el plasma a los 15 minutos de la administración de prasugrel y alcanza concentraciones máximas a los 30 minutos, con una vida media terminal de 7.4 horas. La HCE predominante en el intestino corresponde al subtipo 2, con una actividad hidrolítica sobre el prasugrel que es 26 veces superior a la descrita para el tipo 1. Esta molécula se hidroliza en el intestino antes y durante la absorción, convirtiéndose en PRAS-AM durante el proceso de absorción o en la etapa de primer paso hepático, o en ambas circunstancias. El PRAS-AM se degrada por metilación y posterior conjugación con cisteína para dar lugar a metabolitos inactivos.

El prasugrel presenta una única posición quiral central y se administra en una formulación racémica cuyos enantiómeros se convierten entre sí in vivo. El metabolito PRAS-AM contiene un centro quiral adicional en el grupo tiol. Se estima que el 84% de las formas circulantes de PRAS-AM corresponden a los isómeros RS y RR, mientras que el 16% restante comprende los isómeros SR y SS, sin variaciones interindividuales o asociadas a la dosis o la duración del tratamiento. La interacción del PRAS-AM con los receptores P2Y12 es estereoselectiva, dado que la configuración R del grupo tiol se asocia con mayor actividad antiagregante.

Exposición al prasugrel

Los metabolitos activos del prasugrel y el clopidogrel tienen una afinidad similar por los receptores P2Y12 y difieren en menos del 2% en su peso molecular. De acuerdo con los datos farmacocinéticos y farmacodinámicos, el mayor efecto antiagregante plaquetario del prasugrel se debe a la mayor exposición a su metabolito activo.

Entre los factores intrínsecos que pueden modificar la exposición al prasugrel se cita el peso corporal como la variable con mayores repercusiones. En las personas con aterosclerosis, la administración de una carga de 60 mg con un mantenimiento de 10 mg diarios se asocia a un incremento exponencial de la depuración del PRAS-AM que es proporcional al aumento ponderal. Asimismo, de acuerdo con los datos del estudio TRITON-TIMI 38, los enfermos con menor peso y mayor exposición al fármaco se caracterizaron por un mayor riesgo de hemorragias. Estos efectos del peso sobre la exposición al PRAS-AM se traducen en cambios en la respuesta farmacodinámica, por lo cual se propone reducir a 5 mg la dosis diaria de mantenimiento en los individuos de menos de 60 kg.

En relación con el sexo, si bien el área bajo la curva es significativamente mayor en las mujeres, la repercusión clínica de esta diferencia no parece relevante. En cambio, aunque las diferencias en la exposición al PRAS-AM en función de la edad son menores que las relacionadas con el peso corporal, los ancianos tienen una mayor probabilidad de complicaciones hemorrágicas de la terapia antiagregante en comparación con los sujetos más jóvenes. En este contexto, en las recomendaciones actuales se propone no utilizar el prasugrel en los pacientes mayores de 75 años, pero se postula el uso de dosis bajas en los pacientes de alto riesgo (sujetos con diabetes o con antecedentes de infarto) en quienes los beneficios del tratamiento pueden superar los riesgos.

Otro factor intrínseco que podría modificar la exposición al PRAS-AM está representado por las variaciones genéticas en el sistema enzimático citocromo P-450, ya que las isoenzimas CYP3A4, CYP2B6, CYP2C9 y CYP2C19 intervienen en la biosíntesis de esta molécula. No obstante, en coincidencia con la falta de correlación entre los parámetros genéticos y las propiedades farmacológicas del prasugrel en voluntarios sanos, no se demostraron asociaciones significativas entre las variantes alélicas de estas isoenzimas y la incidencia de eventos cardiovasculares en un subanálisis del estudio TRITON-TIMI 38.

Por otra parte, en un metanálisis de 16 estudios, se describió que las etnias asiáticas se caracterizan por una mayor exposición al PRAS-AM en comparación con los pacientes de raza blanca. Sin embargo, la diferencia parece atribuirse a la mayor proporción de personas de menos de 60 kg en la población de origen asiático.

Los autores sostienen que, sobre la base de la información disponible, en los sujetos con insuficiencia renal y hepática moderada no parece necesario el ajuste de la dosis de prasugrel.

En relación con los factores extrínsecos que podrían modificar la exposición a este fármaco, se hace hincapié en que los valores del área bajo la curva resultan bioequivalentes en presencia o en ausencia de alimentos, a pesar de la prolongación del tiempo necesario para alcanzar la concentración plasmática máxima.

Interacciones farmacológicas

Dado que el prasugrel se indica en individuos con SCA que requieren una ACP, la mayoría de estos enfermos reciben también aspirina. La coadministración de ambos fármacos se asocia con una mayor reducción de la respuesta plaquetaria, mientras que no se describen interacciones farmacodinámicas en modelos in vitro. En experiencias de laboratorio con inhibidores potentes de la isoenzima CYP3A4, como el ketoconazol, no se observaron alteraciones de los principales parámetros farmacocinéticos del prasugrel, por lo cual se especula que el uso de otros inhibidores (verapamilo, indinavir, ciprofloxacina, claritromicina, jugo de pomelo) no modificaría la farmacocinética o el efecto farmacodinámico del PRAS-AM. El pequeño incremento de la exposición a este metabolito cuando se lo coadministra con estatinas se asocia con un aumento no significativo del efecto antiagregante plaquetario.

En coincidencia, los inductores reconocidos de la isoenzima CYP3A4, como la rifampicina o la carbamazepina, no parecen modificar significativamente las propiedades farmacocinéticas del PRAS-AM. Sin embargo, la coadministración de rifampicina con una dosis de carga de prasugrel se ha relacionado con una reducción de 6% a 9% en el efecto antiagregante plaquetario, atribuido a una interacción específica entre el PRAS-AM, la rifampicina y el receptor P2Y12 que no puede extrapolarse a otros inductores de la isoenzima CYP3A4.

Los autores recuerdan que el prasugrel es una base que se indica en una formulación como hidrocloruro, por lo cual la solubilidad se reduce con el incremento del pH. Si bien la ranitidina disminuye la concentración máxima de PRAS-AM en forma no significativa, este antiácido no modifica el nivel de antiagregación plaquetaria durante la terapia crónica con prasugrel. Se dispone de estudios en los cuales no se demostró la necesidad de un cambio en la dosis de esta tienopiridina en los pacientes que reciben inhibidores de la bomba de protones.

Por otra parte, en los individuos que utilizan anticoagulantes, como la warfarina, se presume un potencial efecto aditivo antitrombótico ante la utilización de prasugrel. En modelos in vitro no se describieron interacciones entre ambos fármacos en la actividad de las isoenzimas del citocromo P-450, aunque se admite que el tiempo de sangrado se prolonga un 36% en comparación con la monoterapia con prasugrel. Un efecto similar se describe para la administración concomitante de prasugrel y heparina no fraccionada, con una prolongación del promedio del tiempo de sangrado del 16% al 28%.

En relación con el uso de digoxina, se recuerda que este medicamento se emplea en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca y la fibrilación auricular. La digoxina, caracterizada por su estrecho índice terapéutico, es un sustrato de la glucoproteína P, una molécula transportadora de membrana que se expresa en múltiples tejidos, incluidos los túbulos renales. De acuerdo con los datos disponibles, el prasugrel no se asocia con cambios significativos en la expresión de esta proteína transportadora. Aunque se admite que el tabaquismo provoca la inducción de la isoenzima CYP1A, el hábito de fumar no parece afectar la exposición al PRAS-AM o la respuesta farmacodinámica vinculada al prasugrel.

Conclusiones

Entre los factores que pueden modificar la posología del prasugrel, se destaca el peso corporal, por lo cual se indica la reducción de la dosis en los sujetos de menos de 60 kg. Si bien la edad no modifica la farmacocinética de la droga, se propone evitar su uso ante el mayor riesgo de hemorragia, a excepción de los enfermos de muy alto riesgo en quienes los beneficios superarían a los potenciales efectos deletéreos. Por otra parte, se destaca el escaso nivel de interacciones farmacológicas del prasugrel con otros productos, si bien se advierte que el riesgo de hemorragia se incrementa ante la exposición simultánea a la warfarina.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología