Relación entre los Niveles de Metastina y la Resistencia a la Insulina en Mujeres con Síndrome de Ovarios Poliquísticos

• AUTOR : Panidis D, Rousso D, Koliakos G y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Plasma Metastin Levels are Negatively Correlated with Insulin Resistance and Free Androgens in Women with Polycystic Ovary Syndrome
• CITA : Fertility and Sterility 85(6):1778-1783, Jun 2006
• MICRO : El incremento en el nivel de andrógenos libres como resultado de la resistencia a la insulina observada en el síndrome de ovarios poliquísticos se asocia con disminución relativa de los niveles circulantes de metastina.

Introducción

En 2001 se aisló por primera vez de la placenta humana a la metastina, un péptido conformado por 54 aminoácidos, codificado por el gen Kiss-1, por lo cual también se denomina péptido Kiss-1 o kisspeptina. La metastina ejerce su acción mediante un receptor de transmembrana acoplado a la proteína G denominado GPR54, AXOR12 o HoT7T175. La expresión de Kiss-1 ha sido asociada con la actividad antimetastásica en el melanoma maligno y los carcinomas de mama, papilar de tiroides, esofágico y vesical. También se observó que la kisspeptina suprime la invasión de las células del trofoblasto humanas, un proceso que comparte vías comunes con las metástasis tumorales. Este péptido podría desempeñar un papel fisiológico en el embarazo, en el control del crecimiento del trofoblasto dentro de los tejidos adyacentes, dado el considerable incremento de sus niveles en esta etapa de la vida.

La pérdida de la función de Kiss-1 en seres humanos y en modelos animales se asocia con hipogonadismo hipogonadotrófico. La administración del péptido codificado por este gen (metastina/kisspeptina) indujo la maduración del sistema reproductor femenino y la pubertad precoz en roedores. Además, la metastina parece ejercer estos efectos mediante la estimulación de la liberación hipotalámica de GnRH y, como consecuencia, de la secreción hipofisaria de LH. Además, podría existir retroalimentación negativa, ya que los esteroides sexuales parecen reducir la liberación de kisspeptina.

El síndrome de ovarios poliquísticos (SOP) es un trastorno heterogéneo, frecuente, observado en mujeres en edad fértil, y es la causa más común de hiperandrogenismo e infertilidad por anovulación. Su patogenia es compleja e involucra trastornos hipotalámicos-hipofisarios de la secreción de gonadotrofinas, especialmente aumento de los niveles de LH; incremento de la resistencia a la insulina (RI) con hiperinsulinemia compensadora -lo que se ha asociado con incremento de la producción de andrógenos y disminución de la síntesis de globulina ligadora de hormonas sexuales (SHBG [sex hormone-binding globulin])-; y alteración de la esteroideogénesis gonadal.

Los autores realizaron un estudio con el intento de aclarar la compleja relación entre la metastina y el eje hipotalámico-hipofisario-gonadal (HHG). Para ello, midieron los niveles de metastina en mujeres con SOP, un trastorno asociado con la secreción anormal de gonadotrofinas e hiperandrogenemia, y procuraron hallar posibles correlaciones entre la kisspeptina y los trastornos metabólicos y reproductivos asociados con el síndrome.

Materiales y métodos

En el estudio se incluyeron 56 mujeres de entre 15 y 37 años de la atención ambulatoria de endocrinología de una clínica de Grecia, que presentaban al menos uno de los siguientes trastornos: oligomenorrea, esterilidad, hirsutismo, acné o alopecia de patrón masculino. El diagnóstico de SOP se realizó por la presencia de anovulación crónica (< 6 ciclos en 12 meses) e hiperandrogenemia. Fueron excluidas otras causas frecuentes de hiperandrogenismo. Las mujeres con SOP fueron clasificadas en 2 grupos de acuerdo con el índice de masa corporal (IMC): 28 pacientes obesas y con sobrepeso (IMC > 25 kg/m2) y 28 pacientes con peso normal (IMC < 25 kg/m2).

El grupo control estaba conformado por 13 mujeres sanas obesas y con sobrepeso, de entre 18 y 31 años, que presentaban ciclos ovulatorios normales (28 ± 2 días, niveles sanguíneos de p > 10 ng/ml en 2 ciclos consecutivos) sin signos de hiperandrogenismo. Ninguna de las mujeres estudiadas presentaba galactorrea o una enfermedad sistémica que pudiera afectar su fisiología reproductiva. Además, ninguna refirió el empleo de algún tipo de medicación que pudiera interferir en la función normal del eje HHG en los 6 meses previos.

Se tomaron muestras de sangre en el día 3 y en el día 6 de un episodio de sangrado espontáneo en los grupos de SOP y un ciclo menstrual normal en los controles a las 9 de la mañana luego de un ayuno nocturno. En todas las mujeres se midieron los niveles séricos basales de FSH, LH, T, delta4 androstenediona (A) y sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEAS). También se midieron las concentraciones plasmáticas de prolactina (PRL), 17 alfa-OH-P, SHBG, glucosa, insulina y metastina en ayunas. Se calculó el índice de andrógenos libres (IAL) mediante la ecuación: T (nmol/l) x 100/SHBG (nmol/l) y el modelo homeostático de RI (HOMA-RI): glucosa (mmol/l) x insulina (µUI/ml)/22.5. Se calculó además la relación glucosa/insulina como índice confiable de RI. Se definió hiperandrogenemia por niveles de T > 60 ng/ml, valor derivado del valor promedio ± 2 DE de 100 mujeres control. Se realizó una ecografía transvaginal el mismo día de la toma de muestras de sangre.

Resultados

No se observaron diferencias significativas respecto de la edad. Las mujeres con SOP obesas y con sobrepeso presentaron valores significativamente mayores de IMC y relación cintura/cadera que las mujeres de peso normal. Las mujeres obesas y con sobrepeso del grupo control presentaron un IMC significativamente mayor que las mujeres de peso normal con SOP, pero la diferencia de la relación cintura/cadera no fue significativa. No se observó diferencia en el IMC o en la relación cintura/cadera entre los 2 grupos con IMC > 25 kg/m2.

En ambos grupos de mujeres con SOP, los niveles de LH estaban significativamente más elevados que en los controles. Las mujeres con SOP de peso normal presentaban mayores niveles de LH -aunque no significativos- en comparación con las mujeres obesas y con sobrepeso con SOP. No hubo diferencias significativas entre los niveles de FSH o PRL entre los 3 grupos.

Las mujeres con SOP presentaban niveles más elevados de T, A, 17 alfa-OH-P y del IAL en comparación con los controles. No se observó diferencia en el nivel de andrógenos entre los 2 grupos con SOP. Las mujeres con SOP de peso normal presentaron significativamente menor IAL y mayores niveles de SHBG respecto de las mujeres con SOP e IMC > 25 kg/m2. Las mujeres con SOP obesas y con sobrepeso también presentaron significativamente menores niveles de SHBG en comparación con los controles. No se observó diferencia en los niveles de SHBG entre los 2 grupos de mujeres de peso normal.

No hubo diferencias entre los 3 grupos respecto de los niveles de glucemia en ayunas. Los niveles de insulina en plasma y de HOMA-RI resultaron significativamente más elevados y la relación glucosa/insulina fue significativamente más baja en las mujeres con SOP obesas y con sobrepeso que en las mujeres con SOP de peso normal. No se observó diferencia significativa entre los últimos grupos.

Los niveles de metastina se encontraban más bajos en las mujeres con SOP (0.2846 ± 0.014 fmol/ml) frente a los controles (0.3564 ± 0.0538 fmol/ml), pero no en forma significativa. No obstante, surgió una diferencia sustancial al estratificar a las mujeres con SOP de acuerdo con el IMC. Los niveles de metastina se encontraban significativamente más elevados en las mujeres con SOP de peso normal que en las obesas y con sobrepeso. No se observaron diferencias significativas entre los 2 grupos de mujeres obesas y con sobrepeso ni entre el grupo control y las mujeres con SOP obesas y con sobrepeso, aunque los niveles de kisspeptina estaban más elevados en los controles.

Los niveles de metastina presentaron correlación negativa con el IMC (r = -0.238, p < 0.05), insulina en ayunas (r = -0.308, p < 0.05), IAL (r = -0.255, p < 0.05) y HOMA-RI (r = -0.238, p < 0.05) y correlación positiva con los niveles de SHBG (r = 0.249, p < 0.05) y la relación glucosa/insulina (r = 0.338, p < 0.005).

Discusión

En el presente estudio se midieron por primera vez en mujeres con SOP los niveles plasmáticos de metastina o kisspeptina, un nuevo péptido con posibles propiedades antimetastásicas y endocrinas. Aparentemente, este péptido también interviene en los complejos mecanismos que regulan la función HHG y reproductora. Hace poco, se ha asociado a la metastina con el aumento de la secreción de LH inducida por GnRH. Las mujeres con SOP presentan niveles superiores de LH en comparación con las mujeres sin SOP que ovulan. Por lo tanto, podrían esperarse niveles de kisspeptina significativamente elevados en las mujeres con SOP. No obstante, esta diferencia no se observó en el presente estudio, aunque los niveles de LH se encontraban significativamente más elevados en ambos grupos de mujeres con SOP en comparación con los controles. No se observaron relaciones significativas entre los niveles plasmáticos de metastina y LH. Por consiguiente, la metastina no parece intervenir en forma directa en la secreción incrementada de LH observada en las mujeres con SOP.

Además, las mujeres con SOP obesas y con sobrepeso presentaban niveles de kisspeptina significativamente más bajos que las mujeres con SOP de peso normal. En este estudio el número de controles era relativamente pequeño y no se incluyeron mujeres sanas de peso normal, por lo que parece apresurado extraer conclusiones definitivas.

Los niveles de metastina presentaban correlación inversa significativa con todos los índices de RI y las mujeres con SOP e IMC > 25 kg/m2 presentaban mayor RI que aquellas con SOP e IMC < 25 kg/m2 y los controles con IMC > 25 kg/m2. Estos resultados permiten inferir que la RI se relaciona con una reducción significativa de los niveles plasmáticos de metastina. La RI asociada con SOP -con hiperinsulinemia compensadora- incrementa los niveles de andrógenos libres por estimulación de la síntesis de andrógenos en el OP y por la supresión de la síntesis hepática de SHBG.

En el presente estudio, las mujeres con SOP e IMC > 25 kg/m2 presentaron niveles de andrógenos libres significativamente más elevados (IAL) que las mujeres con SOP de peso normal y los controles. Los niveles plasmáticos de kisspeptina tuvieron correlación significativa con el IAL. Dado que se ha informado una correlación inversa entre la metastina y los esteroides gonadales, los autores afirman que el incremento en el nivel de andrógenos libres como resultado de la RI se asocia con una disminución relativa de los niveles circulantes de metastina.

Conclusión

La metastina, aunque no interviene en forma directa en la hipersecreción de LH asociada con el SOP, tiene correlación negativa con la RI y el aumento de los niveles de andrógenos libres, que son características prominentes de este síndrome. La metastina podría constituir una única causa de trastornos metabólicos o reproductivos asociados con el SOP. No obstante, podría estar involucrada en la interacción entre la secreción de gonadotrofinas y la retroalimentación negativa de los esteroides sexuales.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología - Ginecología