Actualización sobre Nuevos Tratamientos en Investigación para la Nefropatía Diabética

• AUTOR : Williams ME
• TITULO ORIGINAL : New Potential Agents in Treating Diabetic Kidney Disease: The Fourth Act
• CITA : Drugs 66(18):2287-2298, 2006
• MICRO : Las nuevas terapias potenciales para el compromiso renal en pacientes diabéticos incluyen sulodexida (un glucosaminglicano), inhibidores de la proteíinquinasa C e inhibidores de los productos finales de glicación avanzada.

Introducción

El incremento en la prevalencia de la diabetes mellitus (DBT) estimado para las próximas décadas acarreará la necesidad de nuevas terapias para las complicaciones de esta enfermedad. La principal causa de enfermedad renal terminal en los EE.UU. es la nefropatía diabética. En los países occidentales, es la complicación más grave de la DBT y el predictor principal de mortalidad prematura. El incremento de los pacientes que necesitan diálisis en los EE.UU. se asocia con el compromiso renal en la diabetes (CRD), principalmente debido a DBT tipo 2. Esto se debe al aumento de la incidencia de este tipo de DBT y al tratamiento más efectivo de la nefropatía en pacientes con DBT tipo 1 en años recientes.

El tratamiento para reducir el riesgo de CRD comprende el control de la glucemia, el tratamiento antihipertensivo y el bloqueo de la angiotensina con inhibidores de la enzima convertidora y bloqueantes de los receptores de angiotensina II (BRA). Cada uno es parcialmente efectivo pero su combinación como parte de una intervención farmacológica intensiva reduce el riesgo de eventos microvasculares en un 50%. En estudios controlados, cada reducción del 1% de la hemoglobina glicosilada se asoció con disminución del 22% a 34% de las complicaciones microvasculares como la nefropatía. Los estudios recientes con BRA mostraron una reducción del riesgo en los criterios de valoración renales (mortalidad, diálisis, trasplante) del 20%. Sin embargo, se requieren tratamientos complementarios que impacten sobre los mecanismos patogénicos principales del CRD, entre los que está incluida la hiperglucemia.

Las nuevas terapias potenciales para el CRD incluyen sulodexida (un glucosaminglicano [GAG]), inhibidores de la proteíinquinasa C e inhibidores de los productos finales de glicación avanzada (AGE [advanced glycation end-product]), entre otros.

Sulodexida

La terapia con GAG podría ser útil en la nefropatía diabética ya que, además del estrés hemodinámico y oxidativo, las alteraciones glomerulares de la DBT comprenden la pérdida de GAG. Los GAG incluyen a la heparina, la heparina de bajo peso molecular, el heparán sulfato y formulaciones mixtas de GAG como sulodexida y danaparoid sódico. Los GAG son glucoproteínas que forman parte de la membrana basal glomerular (MBG). El heparán sulfato parece ser un determinante de la permeabilidad glomerular. En pacientes con DBT se produce una pérdida parcial del heparán sulfato de la MBG.

La sulodexida es una formulación oral del polisacárido natural glucuronil-GAG. Su mezcla final comprende 3 GAG: 80% de heparina de bajo peso molecular, 20% de dermatán sulfato y < 4% de heparina de alto peso molecular, proveniente de la mucosa intestinal porcina, con peso molecular medio de 9 000 D. La droga presenta rápida absorción y eliminación renal parcial. Casi no se observa actividad anticoagulante luego de su administración por vía oral. Esta droga tiene efectos nefroprotectores potenciales al actuar sobre defectos metabólicos de la matriz mesangial, la membrana basal y el endotelio. En modelos animales, estos agentes restauraron el contenido de glucoproteínas de la MBG y mesangial. En la DBT, el contenido de proteoglicanos de la MBG disminuye, quizá debido a heparanasa 1, una endoglucosidasa que degrada heparán sulfato y cuya actividad aumenta en presencia de hiperglucemia. La secreción de la heparanasa activa puede iniciarse por la señalización de la proteinquinasa C (PKC). In vitro, los GAG inhiben la actividad heparanasa 1, previenen y corrigen el engrosamiento de la MBG, restauran la barrera iónica de la MBG, inhiben la proliferación alterada de células mesangiales, reducen la expresión de factor transformador del crecimiento beta 1 y la expansión de la matriz mesangial. También tienen efectos antitrombóticos e inhiben la sobreproducción de endotelina relacionada con la proteinuria.

En estudios en ratas, los signos leves de nefropatía diabética se revirtieron luego de varios meses de terapia con heparina modificada.

Se realizaron varios estudios clínicos con sulodexida. En general, la droga fue administrada en dosis de entre 50 mg/d y 100 mg/d por menos de 2 meses. Un hallazgo frecuente señaló la disminución de la albuminuria: entre 20% y 50% en pacientes con microalbuminuria y entre 35% y 62% en aquellos con macroalbuminuria. Esta reducción tendió a persistir luego de la interrupción de la terapia. En general, se observó buena tolerabilidad y ausencia de eventos adversos graves.

Ruboxistaurina

Una alternativa al logro de la euglucemia consistiría en bloquear las vías que se encuentran activadas durante la hiperglucemia. La mayor expresión de PKC parece desempeñar un papel importante en la lesión tisular temprana de la DBT. La PKC es una familia de serina-treonina quinasas intracelulares que funcionan como mediadores de transducción de señales de crecimiento celular, fibrosis y lesión tisular. Se conocen al menos 12 isoformas de PKC y su acción es activada por diversos estímulos hormonales, neuronales y de factores de crecimiento. El activador clásico de varias isoformas de PKC es el diacilglicerol, producido en respuesta a la hiperglucemia, mientras que otros activadores comprenden el calcio, los altos niveles de ácidos grasos no esterificados, los aminoácidos, AGE y el sistema renina-angiotensina.

La PKC-beta parece desempeñar un papel en la patogenia de la CRD en modelos animales. Sus isoformas se encuentran crónicamente activadas en diversos tejidos, incluso los glomérulos y el tejido vascular en animales y seres humanos, lo que induce lesión renal (hiperfiltración, engrosamiento de la membrana basal, glomeruloesclerosis), disfunción endotelial y aumento de la permeabilidad capilar.

La activación de PKC es una importante vía de señalización para que el factor transformador del crecimiento beta induzca la síntesis de matriz extracelular; también activa la NADPH oxidasa (estrés oxidativo) e inhibe el óxido nítrico endotelial glomerular por glucosa.

Por lo tanto, la inhibición de la vía activada de PKC podría ser beneficiosa para prevenir las complicaciones microvasculares y macrovasculares de la DBT. La ruboxistaurina es un inhibidor selectivo de la activación de ciertas isoformas de PKC.

Recientemente se han publicado los resultados de un estudio multicéntrico y a doble ciego, de fase II, en 123 pacientes con nefropatía diabética tipo 2 con albuminuria persistente a pesar del control glucémico y del empleo de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y BRA, que recibieron 32 mg/d de ruboxistaurina o placebo por 1 año. El criterio de valoración principal fue la reducción de la excreción urinaria de albúmina. Los pacientes tratados con ruboxistaurina presentaron una reducción del 24% de la albuminuria, aunque no estadísticamente significativa frente a placebo.

Piridoxamina

La formación no enzimática de AGE constituye un factor significativo en la aparición de complicaciones de la DBT, como la nefropatía. La modificación química de los grupos amino de diversas proteínas por la glucosa, un azúcar reductor, por reacciones oxidativas y no oxidativas, es considerado uno de los mecanismos patogénicos de las complicaciones de la DBT. La glucosa interactúa con grupos amino de las proteínas extracelulares, intracelulares (no regulado por insulina), del músculo esquelético y del hígado. Las proteínas glicosiladas sufren una lenta ruptura oxidativa y generan AGE patogénicos, que se acumulan en el colágeno y otras moléculas. El paso final es el entrecruzamiento de moléculas contiguas. Muchos de los efectos de los AGE están mediados por la señalización alterada a través de los receptores para AGE.

En pacientes con DBT, la hiperglucemia prolongada, la dislipidemia y el estrés oxidativo pueden conducir a la producción y acumulación tisular de AGE. Los resultados de estudios preclínicos señalan que la inhibición de la síntesis de AGE puede mejorar las complicaciones de la DBT.

En la última década, Hudson y colaboradores identificaron a la piridoxamina como parte de una nueva clase de inhibidores de AGE. No se conoce el mecanismo preciso de acción de este agente in vivo; sin embargo, parece inhibir la glicación mediante la inhibición de la degradación oxidativa de los productos de Amadori, con depuración de productos carbonilo tóxicos de la degradación de glucosa y atrapamiento de especies reactivas del oxígeno.

La piridoxamina es 1 de las 3 formas naturales de la piridoxina (vitamina B6). Se forma por un proceso intracelular de transaminación desde el fosfato 5’de piridoxal. Varios estudios preclínicos indican que la piridoxamina por vía oral puede preservar la función renal en modelos animales de nefropatía en DBT tipo 1 y 2. Estudios recientes han sugerido que este agente es un eficiente inhibidor de AGE en varios sistemas biológicos. Además, se ha observado que la piridoxamina inhibe la lipemia y la retinopatía en DBT experimental. Ha sido formulada para el tratamiento de la nefropatía diabética. Se han completado estudios toxicológicos en animales y estudios clínicos de fase I y II.

Se realizó un estudio clínico de fase II para evaluar la seguridad y tolerabilidad de 50 mg 2 veces/día de piridoxamina por vía oral frente a placebo en pacientes con nefropatía diabética con creatinina sérica < 2 mg/dl y depuración de creatinina > 40 ml/min. Los análisis de eficacia post hoc mostraron que la velocidad de aumento de la creatinina sérica con el tiempo tendieron a ser menores con piridoxamina que con placebo. En los pacientes con mayor probabilidad de progresión de su enfermedad renal, se determinó en forma retrospectiva un beneficio terapéutico significativo.

Conclusión

Las terapias actuales para la enfermedad renal crónica secundaria a la DBT permiten reducir el riesgo de insuficiencia renal terminal. Tres tipos de drogas -GAG, inhibidores de PKC y antagonistas de AGE- se encuentran en evaluación para lograr una reducción adicional del riesgo. En caso de eficacia, el empleo de estas drogas confirmará que la nefropatía diabética ha ingresado a la era de tratamientos bioquímicos.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología - Urología