Actualizan las Alternativas Terapéuticas para la Neuropatía Periférica Diabética Dolorosa

• AUTOR : Chong MS y Hester J
• TITULO ORIGINAL : Diabetic Painful Neuropathy: Current and Future Treatment Options
• CITA : Drugs 67(4):569-585, 2007
• MICRO : La neuropatía periférica dolorosa es una complicación habitual e incapacitante de la diabetes mellitus, cuyo tratamiento conlleva el control adecuado de la glucemia y el uso de fármacos para atenuar los síntomas, que deberán seleccionarse acorde con su perfil de seguridad y las necesidades de cada paciente.

Introducción

La neuropatía periférica es una de las complicaciones más frecuentes de la diabetes mellitus y sus manifestaciones pueden incluir el dolor crónico. Algunos estudios han notificado que la prevalencia de la neuropatía periférica diabética dolorosa (NDD) en la población general es de 16% y se espera que se incremente debido a la mayor incidencia de obesidad en todo el mundo.

La fisiopatología de la NDD es compleja. Además de los cambios metabólicos y de la insuficiencia vascular relacionados con la enfermedad, también podría deberse a alteraciones del factor de crecimiento y de los canales iónicos en la membrana de los nervios periféricos.

Los objetivos de este artículo fueron revisar la bibliografía acerca de la NDD y proporcionar guías terapéuticas, basadas en las pruebas de calidad más adecuada, actualmente disponibles.

Diagnóstico del dolor neuropático

Es aquel debido a una lesión primaria o a disfunción del sistema nervioso periférico o central. Su diagnóstico se basa en el antecedente de dolor (espontáneo, continuo o intermitente), de carácter urente, punzante, con sensación de hormigueo, calor o adormecimiento, y distribución coincidente con 1 o más dermatomas. En el examen físico es posible hallar alteraciones de la sensibilidad táctil o termoalgésica y pueden observarse alodinia o hiperpatía.

Se han creado algunas escalas para cuantificar los síntomas, pero su empleo aún no ha tenido aceptación amplia en la práctica clínica. Los estudios neurofisiológicos suelen confirmar el diagnóstico de neuropatía periférica, pero pueden no revelar alteraciones de la conducción nerviosa debido a que las fibras afectadas corresponden preferentemente a aquellas no mielinizadas y mielinizadas de menor calibre, que no son examinadas adecuadamente con estos estudios. La determinación de los umbrales de la sensibilidad térmica pueden ser más apropiados para confirmar la afección de las fibras mencionadas, pero su disponibilidad es limitada. A su vez, la biopsia de piel o de nervio periférico suele indicarse sólo cuando la etiología del cuadro clínico es incierta. En consecuencia, el diagnóstico de la NDD es fundamentalmente clínico y deben excluirse otras causas responsables de neuropatía crónica dolorosa, como el etilismo, la infección por VIH, la gammapatía monoclonal, la amiloidosis, las deficiencias de vitaminas y otras.

Tratamiento de la NDD

El tratamiento de los pacientes con NDD incluye estrategias dirigidas a controlar los procesos fisiopatológicos subyacentes a la enfermedad y el alivio sintomático.

Control de la diabetes mellitus

En general se acepta que, en los pacientes diabéticos, la reducción del riesgo de presentar neuropatía periférica disminuye también la probabilidad de tener NDD, a pesar de que la relación entre el control de la glucemia, la aparición y la gravedad de la última afección aún es motivo de debate, debido a contradicciones en los resultados de estudios importantes. Dado que se ha demostrado relación entre los valores plasmáticos de la hemoglobina glicosilada y las complicaciones a nivel de la microcirculación, se recomienda a todos los pacientes el control riguroso de la glucemia.

En relación con los fármacos con acción sobre el metabolismo de la glucosa, algunos ensayos clínicos terapéuticos han demostrado la utilidad de fidarestat y epalrestat, 2 agentes inhibidores de la aldosa reductasa, para atenuar el dolor y retardar la progresión de la NDD.

Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, en conjunto, parecen prevenir las complicaciones de la microcirculación y la lesión de diversos órganos relacionados con la diabetes. Además, el tandolapril, uno de estos agentes, mejoró los síntomas de la neuropatía diabética, en comparación con placebo. También se ha planteado la posibilidad de que los inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas) ejerzan un efecto protector de los nervios periféricos, dado que la hipertrigliceridemia es otro factor de riesgo para la neuropatía diabética.

Numerosos estudios han demostrado que el ácido alfa-lipoico (ácido tióctico), un potente antioxidante, mejora los signos y los síntomas asociados con la NDD.

Por último, el trasplante de páncreas es la única medida terapéutica capaz de restablecer la secreción endógena de insulina, con respuesta a los mecanismos de retroalimentación, en los pacientes diabéticos. En una serie de 26 individuos, en quienes se realizó trasplante renal y pancreático, los estudios neurofisiológicos indicaron aumento de la velocidad de conducción y de la amplitud de los potenciales de acción nerviosos, 1 año después de los procedimientos. Sin embargo, esta opción puede resultar inadecuada para algunos casos debido a las complicaciones de la intervención y de la inmunosupresión requerida.

Tratamiento sintomático no farmacológico

Un estudio reciente, aleatorizado y a doble ciego (Forst y colaboradores) demostró que la estimulación nerviosa eléctrica transcutánea disminuye significativamente el dolor y la disestesia presentes.

Algunos estudios abiertos demostraron el beneficio de la acupuntura para tratar la NDD, mientras que las pruebas acerca de la utilidad de la estimulación de la médula espinal o de la estimulación magnética transcraneana tampoco son concluyentes.

Farmacoterapia sintomática

Entre los fármacos empleados para el alivio sintomático de los pacientes con NDD se distinguen 2 categorías: los agentes analgésicos tradicionales y los fármacos complementarios, como los antidepresivos y los anticonvulsivantes.

Analgésicos opioides

Existen pruebas, proporcionadas por ensayos de adecuada calidad metodológica y controlados con placebo, que permiten recomendar el uso de tramadol o de oxicodona como tratamiento sintomático para la NDD. Sin embargo, la duración de estos estudios fue breve y debe considerarse la posibilidad de aparición de eventos adversos relacionados con los agonistas de los receptores opioides, en particular de tolerancia, cuando se emplean por tiempo más prolongado. Por lo tanto, los analgésicos opioides no deben indicarse en pacientes con antecedente de adicción al alcohol o a drogas y tampoco deben considerarse como alternativa terapéutica de primera elección.

A pesar de su utilización difundida, no se dispone de pruebas para avalar la prescripción de codeína o de la combinación de codeína y paracetamol, en pacientes con NDD.

Fármacos antidepresivos tricíclicos

Sindrup y Jensen, en su metaanálisis basado en diversos ensayos clínicos en los que se comparó el efecto de la imipramina (en dosis entre 150 mg/día y 200 mg/día) o de la amitriptilina (90 mg/día) con placebo, hallaron que los agentes lograron mayor alivio sintomático que el placebo. También se ha evaluado la eficacia de la clomipramina y de la desipramina. La limitación principal de los estudios mencionados fue la escasa cantidad de participantes.

En conjunto, el número necesario de pacientes a tratar (NNT [number needed to treat]) para lograr la reducción del dolor > 50% es 3.4.

Agentes inhibidores de la recaptación de serotonina o de serotonina y noradrenalina

Algunos estudios con muestras pequeñas han señalado que los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, fluoxetina, paroxetina y citalopram son superiores al placebo para mejorar los síntomas de la NDD.

También se dispone de pruebas que señalan la eficacia del inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina, venlafaxina, en dosis entre 150 mg/día y 225 mg/día, para tratar la neuropatía diabética. Sin embargo, este fármaco puede causar arritmias cardíacas y un especialista debe controlar los pacientes que la utilizan. Con otro agente farmacológico de igual clase, la duloxetina, se han obtenido resultados muy favorables y se ha logrado reducción del 50% del dolor en el 53% de los sujetos tratados con dosis de 120 mg/día.

Fármacos antiepilépticos

La eficacia de la carbamazepina para atenuar los síntomas relacionados con la NDD se investigó en la década de 1960; en la actualidad, su indicación es infrecuente debido a la posibilidad de eventos adversos asociados con su uso y la creación de nuevos agentes antiepilépticos. Por las mismas razones, la prescripción de ácido valproico es poco habitual.

El uso de gabapentina y pregabalina está sustentado por las pruebas más concluyentes disponibles hasta la fecha, aportadas por ensayos clínicos de gran tamaño, controlados con placebo.

El NNT para lograr la reducción > 50% en la intensidad del dolor neuropático con gabapentina (en dosis ≥ 3.6 g/día) es 3.7, mientras que con pregabalina (300 mg/día a 600 mg/día) se encuentra entre 3.3 y 4.1. Actualmente no existe información que recomiende alguno de estos fármacos sobre el otro, pero las diferencias en el costo, la disponibilidad y la experiencia clínica inclinan la elección a favor de la gabapentina.

La lamotrigina (administrada en dosis mayores de 200 mg/día), la oxcarbazepina (1 800 mg/día) y el topiramato (400 mg/día) han resultado eficaces para disminuir la intensidad del dolor en sujetos con neuropatía diabética, en comparación con placebo, aunque no es posible recomendarlos aún para la práctica clínica.

Medicación de uso tópico

Para pacientes de edad más avanzada o que reciben múltiples fármacos, en quienes la posibilidad de inducir eventos adversos es mayor, los medicamentos de uso tópico pueden ser la opción más adecuada.

La aplicación local de capsaicina, varias veces por día y durante 6 semanas como mínimo, produce alivio del dolor de magnitud similar a la amitriptilina, administrada por vía oral. Sin embargo, algunos pacientes no logran tolerar la sensación urente al inicio del tratamiento. Los parches de lidocaína al 5% y el aerosol de dinitrato de isosorbide también pueden resultar en cierto beneficio terapéutico para los pacientes.

Perspectivas terapéuticas futuras

Entre los diversos fármacos con acción sobre los receptores glutamatérgicos NMDA, la lacosamida, un nuevo agente antiepiléptico, ha mostrado resultados promisorios en ensayos clínicos controlados con placebo. También se encuentran en investigación algunos análogos de la capsaicina. La combinación de 2 agentes terapéuticos, en bajas dosis, es otra posibilidad que debería ser investigada adicionalmente.

Discusión

Si bien todos los medicamentos mencionados son eficaces para el alivio sintomático de la NDD, no está claro cuál de ellos debería considerarse como primera elección. Se han realizado muy pocas comparaciones directas entre las alternativas disponibles y sus resultados han sido contradictorios. Por ejemplo, un trabajo que comparó los efectos de la gabapentina con los de la amitriptilina concluyó que no había ninguna diferencia significativa entre ambos, mientras que otro estudio halló que el primer agente era más efectivo y mejor tolerado que el segundo.

Los eventos adversos asociados con cada clase de fármacos pueden guiar la elección del tratamiento. La amitriptilina posee efecto anticolinérgico, por lo que debe usarse con cautela en pacientes con glaucoma, cardiopatía o síntomas prostáticos, y puede causar hipotensión postural y sedación. La gabapentina y la pregabalina, en menor grado, producen alteraciones cognitivas. A su vez, el tramadol y la oxicodona deberían emplearse durante períodos breves, junto con algún otro fármaco con acción más lenta, como la duloxetina, para evitar la aparición de dependencia física y tolerancia.

Por lo tanto, si se considera que la eficacia de todos los agentes terapéuticos es similar, la elección de cualquiera de ellos deberá basarse en las características de cada caso individual.

Conclusiones

La gran cantidad de fármacos disponibles para tratar la NDD sugiere que ninguno es completamente efectivo para modificar la etiología o controlar los síntomas de esta afección. Mientras continúa la investigación para determinar la opción más efectiva y mejor tolerada, señalan los autores, la prevención y el diagnóstico temprano desempeñan un papel importante para prevenir las complicaciones de la diabetes.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología