Revisan los Estudios sobre la Eficacia y la Seguridad del Febuxostat

• AUTOR : Bruce S
• TITULO ORIGINAL : Febuxostat: A Selective Xanthine Oxidase Inhibitor for the Treatment of Hyperuricemia and Gout
• CITA : Annals of Pharmacotherapy 40(12):2187-2194, Dic 2006
• MICRO : El febuxostat es un nuevo inhibidor selectivo de la xantina oxidasa, no purínico, que ha demostrado ser eficaz y seguro para pacientes con hiperuricemia o gota, y puede resultar especialmente útil en casos de hipersensibilidad al alopurinol o insuficiencia renal.

Introducción

Aunque la etiopatogenia de la gota se conoce desde hace tiempo, los fundamentos de su terapéutica han permanecido sin cambios durante muchos años. La colchicina y algunos antiinflamatorios no esteroides, como el naproxeno y la indometacina, constituyen las principales opciones para tratar las crisis; sin embargo, los pacientes con factores de riesgo de presentar episodios agudos frecuentes pueden requerir medidas de profilaxis.

La disminución de los niveles de ácido úrico de la dieta reduce las recurrencias de gota en 80%. El probenecid y la sulfinpirazona son empleados como agentes preventivos para los individuos con hiperproducción de ácido úrico, pero los eventos adversos con los que se asocian, las limitaciones en su disponibilidad y la necesidad de que los pacientes cumplan con algunas recomendaciones atípicas (como beber diariamente más de 10 vasos de líquido) restringen su prescripción. Por último, la administración de alopurinol también presenta dificultades: un porcentaje de pacientes (< 0.5%) puede manifestar reacciones de hipersensibilidad graves, que pueden resultar en insuficiencia renal; para prevenir esta complicación se ha recomendado el uso de dosis menores del fármaco, acorde con el control periódico de la función renal, pero esta medida puede afectar la eficacia del tratamiento.

El febuxostat es un inhibidor selectivo de la xantina oxidasa, no purínico, que parece representar una alternativa terapéutica para los pacientes con intolerancia al alopurinol, respuesta inadecuada al tratamiento o insuficiencia renal. La autora de este artículo revisó la información disponible acerca de las propiedades farmacológicas, farmacocinéticas y farmacodinámicas de este fármaco, y las pruebas sobre su eficacia y seguridad, aportadas por los ensayos clínicos, para definir su papel potencial en el tratamiento de la gota y la hiperuricemia.

Metodología de la revisión

Se realizaron búsquedas bibliográficas en las bases de datos MEDLINE (desde 1990 hasta noviembre de 2006), Science Citation Index, International Pharmaceutical Abstracts y The Cochrane Library, referentes a los trabajos publicados sólo en idioma inglés y a los seres humanos, para la valoración de la seguridad y eficacia del febuxostat. En las páginas electrónicas de diversas asociaciones de reumatología sólo se obtuvieron resúmenes de trabajos.

Características farmacológicas

La xantina oxidasa es la enzima responsable de la conversión de hipoxantina en xantina, y de ésta en uratos; la ausencia de uricasa en los seres humanos, enzima que participa de la biotransformación ulterior de los uratos en los animales, puede explicar la prevalencia de hiperuricemia y gota en los primeros.

La distinción entre los individuos en quienes la hiperuricemia se relaciona fundamentalmente con hiperproducción o disminución de la eliminación renal de ácido úrico no siempre es posible con la valoración de la excreción de uratos, en orina de 24 horas. En consecuencia, muchos profesionales indican un inhibidor de la xantina oxidasa, como el alopurinol, con efecto sobre ambos procesos involucrados en la fisiopatología de la hiperuricemia.

El febuxostat se diferencia del alopurinol en su estructura química, no purínica, y en la selectividad de su acción sobre la xantina oxidasa, sin afectar la actividad de otras enzimas.

Propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas

La absorción del febuxostat, luego de su administración por vía oral, alcanza el 85%. La concentración plasmática máxima se observa 1 hora después y la vida media del fármaco es aproximadamente de 8 horas. El 99% de la droga se une a las proteínas plasmáticas y su metabolización tiene lugar en el hígado, principalmente a través de glucuronidación.

Los parámetros farmacocinéticos fueron similares en voluntarios sanos y en sujetos con hiperuricemia. Las dosis de febuxostat entre 10 mg y 240 mg, 1 vez por día, durante 1 semana, redujeron rápidamente la uricemia entre 25% y 75%, con efecto «meseta» al emplear 120 mg/día.

Varios estudios que examinaron los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos en individuos con insuficiencia renal leve, moderada o grave, hallaron incremento no significativo del área bajo la curva de concentración plasmática del febuxostat y concluyeron que la alteración de la función renal no afecta la seguridad o la eficacia del fármaco. Tampoco se verificaron diferencias clínicas o estadísticamente significativas en los parámetros mencionados, en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada, pero no se dispone de datos relativos a aquellos con alteración hepática grave.

Ensayos clínicos sobre el febuxostat

La información obtenida en los estudios in vitro y en animales, sobre la eficacia y la seguridad del febuxostat, proporcionó los fundamentos para realizar ensayos clínicos en seres humanos. En modelos animales, el fármaco demostró ser más potente que el alopurinol para reducir los niveles de ácido úrico en sangre, sin ocasionar eventos adversos adicionales.

Los estudios iniciales en seres humanos indicaron que el comienzo del tratamiento con febuxostat incrementa el riesgo de exacerbaciones de la gota, debido a que el rápido descenso de la uricemia promueve la movilización de ácido úrico de sus depósitos tisulares; en consecuencia, los pacientes deben recibir colchicina para prevenir las crisis, durante al menos 3 meses, junto con el febuxostat.

Ensayos clínicos de fase II

Un estudio de fase II (Becker y colaboradores) evaluó la eficacia y la seguridad del febuxostat en pacientes de entre 23 y 80 años y diagnóstico de hiperuricemia o gota. En total, 152 individuos fueron asignados al azar para recibir tratamiento con febuxostat (40 mg, 80 mg o 120 mg, 1 vez por día) o placebo, por 4 semanas; durante el período previo de reposo farmacológico (wash out) y las 2 primeras semanas del estudio se administraron 0.6 mg de colchicina, 2 veces por día, a todos los participantes.

Los pacientes que recibieron el fármaco en estudio presentaron descenso de la uricemia, que se constató a partir del séptimo día de tratamiento y se mantuvo hasta su finalización. Los eventos adversos mostraron intensidad leve a moderada y frecuencia similar, en todos los grupos; los notificados con más frecuencia fueron dolor abdominal, diarrea y alteración mínima de la función hepática. Los autores señalaron que el febuxostat, en dosis de entre 80 mg/día y 120 mg/día, es una alternativa terapéutica segura y eficaz para pacientes con gota o hiperuricemia.

Ensayos clínicos de fase III

El estudio FACT fue un ensayo de fase III, multicéntrico, aleatorizado y efectuado a doble ciego, diseñado para examinar la seguridad y la eficacia del febuxostat, en comparación con el alopurinol, durante 52 semanas de tratamiento. Todos los sujetos recibieron medicación preventiva durante las primeras 8 semanas del estudio. Los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada fueron excluidos, para evitar dificultades con el cegamiento del estudio o exponerlos a las complicaciones de la administración del alopurinol.

En los 762 participantes finalmente seleccionados, la uricemia mostró valor promedio inicial de 9.8 mg/dl. Todos los individuos asignados al azar fueron incluidos en los análisis, a pesar de que un número importante no completó el período de estudio (incluidos 47 individuos que suspendieron la medicación debido a los eventos adversos).

En los pacientes tratados con febuxostat se logró el descenso significativo de la uricemia desde la segunda semana, que persistió hasta la semana 52. Al término del ensayo, la uricemia era inferior a 6 mg/dl en 81%, 82% y 39% de los participantes que habían recibido 80 mg de febuxostat, 120 mg de este agente o alopurinol, respectivamente.

A pesar de la administración de naproxeno o colchicina, se notificó una cantidad importante de crisis de gota, especialmente entre aquellos que recibieron la dosis más alta de febuxostat, en relación con los demás sujetos (p < 0.001). Además, el 70% de los participantes en conjunto presentó alguna exacerbación de su enfermedad al suspender la profilaxis.

Los investigadores afirmaron que el nuevo inhibidor de la xantina oxidasa mostró un perfil de seguridad aceptable y resultó más efectivo que el alopurinol para reducir la uricemia en los pacientes con diagnóstico de gota o hiperuricemia. No obstante, la revisora menciona la ausencia de trascendencia de resultados clínicos alternativos, como la incidencia de crisis de gota o la reducción de la superficie y el número de tofos. Se requieren estudios adicionales, a largo plazo, para determinar la duración óptima de la terapia preventiva de las crisis de gota y definir la conveniencia del control intensivo de la uricemia a expensas de mayor riesgo de eventos adversos al emplear el febuxostat.

Los eventos adversos informados

En todos los ensayos clínicos, en conjunto, el febuxostat fue bien tolerado. Los eventos adversos notificados con mayor frecuencia fueron de intensidad leve y de tipo gastrointestinal: diarrea, náuseas, dolor abdominal, vómitos o elevación de las enzimas hepáticas.

Un porcentaje notorio de pacientes presentó crisis de gota, hecho que destacó la importancia de la indicación de farmacoterapia preventiva al iniciar el tratamiento.

Cuatro pacientes fallecieron durante la realización del estudio FACT, pero ningún caso fue atribuido al fármaco evaluado.

El estudio de fase II descrito en esta revisión contó con un período de extensión del tratamiento, sin cegamiento, en el que participaron 8 sujetos con antecedente de hipersensibilidad al alopurinol; en estos individuos, la administración de febuxostat fue bien tolerada durante al menos 2 años.

Interacciones farmacológicas

Se desconoce la repercusión del uso del febuxostat sobre la función de la isoenzima CYP2D6, sobre la que podría ejercer cierta inhibición, así como sobre el transporte de otros compuestos, ligado a las proteínas plasmáticas.

El consumo de alimentos y el tratamiento con agentes antiácidos, colchicina, naproxeno o indometacina no requieren del ajuste de dosis del febuxostat. El uso de hidroclorotiazida tampoco modifica los parámetros farmacocinéticos del nuevo compuesto y produce incremento mínimo de la uricemia.

Dosificación y administración del fármaco

El empleo de dosis de 80 mg/día o 120 mg/día de febuxostat redujo de manera rápida y notoria la uricemia, con efecto sostenido durante 24 meses. En ocasiones, puede requerirse ajuste de la dosis para lograr niveles plasmáticos de ácido úrico < 6 mg/dl, límite a partir del cual se ha observado disminución de los tofos y menor probabilidad de crisis de gota. Sin embargo, para evitar las exacerbaciones de la enfermedad al inicio del tratamiento, se recomienda indicar simultáneamente colchicina (0.6 mg, 2 veces al día), por lo menos, durante los 3 primeros meses.

No se dispone de datos referentes al uso del febuxostat en la población pediátrica. Por su parte, los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos no han mostrado ninguna variación importante en los pacientes mayores de 65 años.

Algunos aspectos pendientes

Aún debe definirse la necesidad de evaluar la función hepática en los pacientes tratados con febuxostat, así como la posibilidad de que este agente interfiera en la metabolización de fármacos hepatotóxicos. También es necesario evaluar la seguridad del nuevo compuesto para los individuos con insuficiencia renal moderada o grave.

Dado que se han observado crisis de gota luego de suspender la medicación utilizada como profilaxis, en los pacientes que continuaron en tratamiento con febuxostat por tiempo prolongado es fundamental establecer la duración óptima de la estrategia de prevención.

De acuerdo con la información disponible, en caso que el uso de febuxostat sea autorizado por las autoridades regulatorias, el agente constituirá una alternativa terapéutica valiosa para los pacientes con gota o hiperuricemia, con hipersensibilidad al alopurinol. Los ensayos clínicos futuros también pueden demostrar su utilidad y seguridad para los sujetos con insuficiencia renal, para quienes podría representar la opción de primera elección.

Por último, se carece de estudios de farmacoeconomía que permitan determinar la repercusión de la prescripción del febuxostat sobre resultados clínicamente trascendentes, señala la autora.

Resumen

Luego de más de 40 años sin novedades terapéuticas, se dispone de un fármaco nuevo, inhibidor selectivo de la xantina oxidasa, el febuxostat, para el tratamiento de la hiperuricemia y la gota. Los ensayos clínicos iniciales han demostrado que el compuesto es eficaz para reducir en forma rápida la uricemia y es adecuadamente tolerado. Por lo tanto, el febuxostat puede constituir una nueva opción terapéutica para pacientes con hipersensibilidad al alopurinol y, quizá, para aquellos con insuficiencia renal.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología