La Vildagliptina es Nueva Opción Terapéutica para pacientes con Diabetes Tipo 2

• AUTOR : Kleppinger EL, Helms K
• TITULO ORIGINAL : The Role of Vildagliptin in the Management of Type 2 Diabetes Mellitus
• CITA : Annals of Pharmacotherapy 41(5):824-832, May 2007
• MICRO : La vildagliptina representa un nuevo enfoque, seguro y eficaz para tratar las deficiencias de GLP-1 en pacientes con diabetes tipo 2, a través de la inhibición de la dipeptidil peptidasa IV.

Introducción

Los niveles elevados de glucosa en plasma en los pacientes con diabetes tipo 2 (DBT2) son el resultado de la combinación de la alteración de la secreción de insulina, el aumento de la excreción de glucosa por el hígado y la resistencia a la insulina (RI) en los tejidos periféricos. Si bien se dispone de numerosas drogas con diferentes objetivos farmacológicos, sólo 37% de los pacientes con diabetes alcanzan un nivel de hemoglobina glicosilada (HbA1c) < 7%. Las investigaciones actuales se han centrado en el papel de las incretinas en la patogenia de la DBT, que son hormonas insulinotrópicas sintetizadas en el intestino. Las 2 incretinas principales en los seres humanos son el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (PIG) y el péptido símil glucagón tipo 1 (GLP-1). Estas hormonas estimulan las células beta pancreáticas dentro de los 10 minutos posteriores a la ingestión de una comida y representan un 60% del total de la respuesta insulínica posprandial (PP) en las personas sanas. La reducción del efecto incretina parece contribuir con las alteraciones de la función de las células beta en los pacientes con DBT2. Estos pacientes no tienen una respuesta adecuada a la secreción endógena de PIG, lo que conduce a la elevación de las concentraciones PP de glucosa. Los pacientes con DBT2 tienen bajos niveles PP de GLP-1. El aporte complementario de GLP-1 no es de utilidad, dada su rápida inactivación por la dipeptidil-peptidasa IV (DPP IV). La exenatida es similar al GLP-1, pero es resistente a la degradación por la DPP IV. El inconveniente es la administración subcutánea. Una estrategia alternativa es el incremento de la concentración de GLP-1 mediante la inhibición de la DPP IV; por ejemplo, mediante la vildagliptina, un fármaco de administración oral actualmente en estudios de fase III para el tratamiento de la DBT2. Farmacología La DPP IV es una serina proteasa que se encuentra en la circulación y en varios tejidos, como intestino, médula ósea, riñones y células del sistema inmunitario. La DPP IV escinde el GLP-1 y los polipéptidos que contengan residuos de prolina, alanina o hidroxiprolina en la posición penúltima N-terminal. El principal sitio de degradación de las incretinas es el riñón. Varios estudios en animales han demostrado que la vildagliptina inhibe hasta 90% la actividad de la DPP IV, prolonga la vida media del GLP-1 de administración exógena, incrementa la concentración plasmática de GLP-1 endógeno e inhibe las variaciones de la glucemia PP (GPP). En un estudio clínico en pacientes con DBT2 en el que se evaluó la actividad farmacológica de 100 mg de vildagliptina por vía oral antes del desayuno, se observó reducción de la actividad de DPP IV, aumento de GLP-1 y disminución de la secreción de glucagón, con mejoría del control glucémico. Farmacocinética La mayor parte de los datos farmacocinéticos pueden obtenerse de un estudio realizado en monos. La biodisponibilidad oral fue > 90%, con un volumen de distribución de 0.7 l/kg, lo que sugiere que el fármaco se distribuye principalmente en los líquidos corporales. La vida media de eliminación fue de 90 minutos. La inhibición máxima de la actividad plasmática de la DPP IV sucedió 2 horas después de la dosis, con inhibición > 50% luego de 30 minutos y una duración de al menos 10 horas. Esta duración de la acción permite administrarla una vez por día. La vildagliptina es un inhibidor competitivo reversible de la DPP IV. Se metaboliza principalmente por hidrólisis y no parecen requerirse ajustes de dosis en pacientes con deterioro hepático.

Estudios clínicos

Estudio farmacodinámico

En un estudio a doble ciego que comparó 100 mg de vildagliptina con placebo, se observó luego de 4 semanas una reducción media de los niveles de la glucemia de 24 horas de 26 mg/dl en los pacientes tratados con vildagliptina frente a 9 mg/dl en los que recibieron placebo (p < 0.001). Los niveles PP de glucagón disminuyeron de 88 pg/ml a 77 pg/ml (p = 0.001) y los niveles medios de GPP 4 horas descendieron en forma significativa. La vildagliptina mejoró el control glucémico sin modificaciones significativas de los niveles de insulina, de los niveles lipídicos o de la masa corporal.

Estudios de búsqueda de dosis

Los hallazgos de un estudio de 12 semanas que comparó vildagliptina en diferentes dosis y placebo mostraron resultados clínicos óptimos con dosis de 50 mg y 100 mg 1 vez por día. Se realizó una extensión de 40 semanas del estudio previo para evaluar la eficacia y la seguridad a largo plazo de las dosis de vildagliptina de 50 mg y 100 mg de acuerdo con las modificaciones de la HbA1c. Se observaron reducciones de la HbA1c en todos los grupos excepto en los pacientes tratados con 25 mg 2 veces por día. En todos los grupos se observó disminución de la glucemia en ayunas (GA) luego de 40 semanas excepto en los pacientes tratados con 100 mg/d. Esto podría sugerir que la mayor reducción de la GA se logra dentro de las primeras 12 semanas del tratamiento en este grupo.

Estudios de eficacia

Monoterapia. Hasta la fecha se ha publicado sólo un estudio que evaluó la eficacia de la vildagliptina como criterio de valoración principal. Se asignó al azar a pacientes con DBT2 sin medicación previa a 25 mg de vildagliptina 2 veces por día o a placebo, durante 12 semanas. La modificación media de HbA1c fue -0.6% con la vildagliptina. Los pacientes con niveles iniciales de HbA1c más elevados presentaron mayor reducción que aquellos con niveles más bajos. También se observó reducción de GA y GPP 4 horas con vildagliptina frente a placebo (-19.8 y -34.2 mg/dl, respectivamente).

Dos estudios multicéntricos, aleatorizados y a doble ciego con vildagliptina en comparación con metformina o rosiglitazona mostraron ausencia de inferioridad de la vildagliptina respecto de la rosiglitazona y menos efectos adversos con vildagliptina que con rosiglitazona o metformina.

Terapia combinada. En 4 estudios se evaluó la eficacia de la vildagliptina en combinación con la metformina en la DBT2. El primer estudio publicado aleatorizó a los pacientes a 50 mg/d de vildagliptina o placebo junto con metformina. A las 12 semanas se observó una reducción media de la HbA1c de 0.7% con vildagliptina frente a ausencia de modificación con placebo. A las 12 semanas, la GA media disminuyó 18 mg/dl con vildagliptina frente a aumento de 4 mg/dl con placebo con valores respectivos de 11 mg/dl y 9 mg/dl a las 52 semanas.

Un estudio presentado en las Sesiones Científicas Anuales de la ADA de 2006 evaluó el empleo de 50 mg de vildagliptina 2 veces por día frente a placebo durante 24 semanas en pacientes con DBT2 en tratamiento con insulina. La HbA1c media disminuyó 0.5% con vildagliptina frente a 0.2% con placebo (p = 0.022). Los requerimientos de insulina aumentaron 2 unidades con vildagliptina y 5 unidades con placebo, sin diferencias significativas entre los grupos. En sujetos mayores de 65 años, la HbA1c disminuyó 0.7% con vildagliptina pero no se observaron modificaciones con placebo.

Limitaciones de los estudios clínicos. En primer lugar, existe una carencia relativa de datos publicados sobre la seguridad y la eficacia de la vildagliptina. Los datos de los estudios clínicos de fase III que compararon monoterapia con vildagliptina con otros agentes antidiabéticos sólo estaban disponibles en forma de resumen. Si bien los datos publicados son escasos, los resultados son compatibles entre los hallazgos publicados y no publicados. Además, la falta de uniformidad de los datos publicados sobre las dosis de vildagliptina respecto de la eficacia y toxicidad dificulta la determinación de su dosis óptima, tanto como monoterapia como en combinación con metformina.

Los estudios primarios en los que se evaluó la eficacia y la seguridad se completaron en 12 y 52 semanas. Si bien el tratamiento durante 52 semanas provee datos sustanciales sobre esos parámetros, los verdaderos efectos a largo plazo no se conocen hasta la fecha. Un estudio en el que se evaluó la terapia combinada mostró una potencial disminución de la eficacia con el empleo de vildagliptina luego de 52 semanas. Esto podría atribuirse a factores de confusión, como medicación o adhesión a la dieta. No obstante, se requieren estudios más prolongados para determinar la tendencia a la reducción de la eficacia, así como estudios de mayor envergadura para evaluar los posibles efectos adversos.

Seguridad y tolerabilidad

Efectos adversos. La mayoría de los estudios clínicos publicados hasta el momento informaron una tolerabilidad favorable con vildagliptina, con relativamente escasos efectos adversos. Los más frecuentes fueron hipoglucemia, tos, rinofaringitis y cefaleas. Otros efectos leves incluyeron mareos, dispepsia, náuseas, estreñimiento, diarrea y sinusitis.

La hipoglucemia fue informada en estudios de muestras mayores y de mayor duración. No se observó relación entre los episodios de hipoglucemia y el nivel de dosis.

Otros estudio de 12 semanas con 25 mg de vildagliptina 2 veces por día frente a placebo también informó hipoglucemia como efecto adverso más frecuente. Todos los episodios fueron leves, excepto 2 asociados con valores de glucemia < 45 mg/dl, que se atribuyeron a la ausencia de una comida o al ejercicio. Los informes de hipoglucemia fueron similares durante la extensión del estudio a 40 semanas con hipoglucemia en 15% de los pacientes. Ningún paciente interrumpió el tratamiento por hipoglucemia. En un estudio con vildagliptina más metformina los episodios de hipoglucemia fueron escasos.

Interacciones farmacológicas

Hasta la fecha no se han informado interacciones farmacológicas con vildagliptina. No obstante, varios estudios sugirieron potencial hipoglucemia en combinación con otros antidiabéticos.

Dosis y administración

Dados los limitados datos hasta la fecha, los autores señalan que la dosis óptima de vildagliptina parece ser de 50 mg/d, tanto en monoterapia como en terapia combinada con metformina.

Conclusiones

La vildagliptina podría ser una nueva opción terapéutica para los pacientes con DBT2, ya sea como monoterapia o como terapia combinada. Este fármaco resultó seguro y eficaz para deficiencias de incretinas mediante la inhibición de la DPP IV. Podría representar una alternativa más atractiva frente a los incretinomiméticos, dada su administración por vía oral.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología