Ciertos Factores Epigenéticos Podrían Estar Involucrados en la Patogenia de los Aneurismas de la Aorta Abdominal

• AUTOR : Krishna S, Dear A, Norman P, Golledge J y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Genetic and Epigenetic Mechanisms and their Possible Role in Abdominal Aortic Aneurysm
• CITA : Atherosclerosis 212(1):16-29, Sep 2010
• MICRO : Se describe la participación de factores epigenéticos, como las alteraciones de la acetilación de las histonas y de la metilación del ADN, entre otras variables, en la patogénesis de los aneurismas de la aorta abdominal.

Introducción

La expresión genética puede regularse por mutaciones o polimorfismos que involucran tanto la codificación génica como factores epigenéticos determinantes del comportamiento celular. Estas modificaciones epigenéticas modulan la organización de los cromosomas sin alterar la secuencia del ácido desoxirribonucleico (ADN) e incluyen la modificación del procesamiento de la cromatina, como la metilación del ADN y los cambios en las histonas. La contribución de las modificaciones epigenéticas en la patogenia de la aterosclerosis ha ganado atención, ya que se ha descrito que el hábito de fumar y ciertos componentes de la dieta podrían modular la metilación del ADN en la pared arterial.

Se reconoce que la contribución de los factores epigenéticos en la aparición de los aneurismas de la aorta abdominal (AAA) no ha sido investigada en profundidad. En esta revisión, se evaluó la participación de estos procesos en la patogenia de la enfermedad.

El AAA y sus determinantes genéticos

Los AAA son considerados como una dilatación de la aorta abdominal superior a los 30 mm. Esta afección se correlaciona con un mayor riesgo de ruptura aórtica y de otros eventos cardiovasculares coronarios, cerebrales o de la circulación de los miembros. Se señala que los AAA son más comunes en los fumadores, en los pacientes dislipidémicos y en sujetos con hipertensión arterial.

La única alternativa terapéutica aceptada en la actualidad para los AAA de mayor diámetro es la cirugía convencional o endovascular. Los AAA de menos de 50 a 55 mm de diámetro pueden controlarse en forma periódica hasta que alcancen un tamaño superior al considerado para la intervención. Esta conducta expectante ha sido validada por estudios controlados y aleatorizados. Sin embargo, a pesar de la optimización de las técnicas quirúrgicas, los AAA constituyen una importante causa de letalidad. Asimismo, la mayor difusión de la pesquisa mediante ecografía en los grupos de riesgo se ha vinculado con un incremento de la incidencia.

Se postula que los AAA son el resultado de un desequilibrio entre los procesos de destrucción y reparación de la matriz extracelular aórtica. En los preparados histológicos se describe destrucción de la estructura laminar de la arteria, en conjunto con infiltrados de células inflamatorias.

Hasta el 19% de los pacientes con un AAA presentan familiares de primer grado con antecedentes de la enfermedad, por lo cual se presume la existencia de predisposición genética. En un estudio de análisis genético efectuado en 26 familias con antecedentes de aneurismas intracraneales, se verificó la coexistencia de estas alteraciones con los AAA en relación con los cromosomas 6 y 11. En otro análisis genómico de 36 familias que incluían al menos dos integrantes con AAA, se confirmó una asociación con una región próxima al marcador D19S433 en el cromosoma 19 (logaritmo de la probabilidad [LP] = 4.64). Con el mismo modelo de análisis, se identificó también una región cercana al marcador D4S1644 en el cromosoma 4q31 (LP = 3.73; p = 0.0012). Se advierte que la realización de un análisis convencional de vinculación familiar requiere la inclusión de grandes grupos familiares con individuos afectados en al menos tres generaciones.

Aunque estos estudios de ADN no presentan sesgos y no se requieren conocimientos previos para efectuar el análisis, se reconoce que el AAA es una afección de instalación tardía, por lo cual puede resultar difícil la identificación de un locus con este modelo de estudio. De todos modos, sobre la base de los resultados, se postula que los loci de los cromosomas 4 y 19 se asocian con el AAA. Para la evaluación de los posibles genes codificados en estos cromosomas que se vincularían con la patogénesis del AAA se utilizan modelos de casos y controles en términos del reconocimiento de polimorfismos de nucleótidos simples (PNS).

Dado que las enfermedades complejas como el AAA requieren de la participación de múltiples interacciones entre genes, el análisis de los haplotipos de diferentes marcadores dentro de un gen podría aumentar la capacidad de los estudios de genotipificación. Una de las vías en las cuales se percibe un creciente interés corresponde al factor de crecimiento transformante beta (TFG-B). Si bien los resultados son contradictorios, se ha propuesto que la presencia de PNS en los genes TGFBR-1 y TGFBR-2 podría asociarse con una mayor incidencia de AAA. En otros modelos de análisis, se ha señalado una correlación entre dos PNS presentes en el cromosoma 9p21 y un mayor riesgo de AAA. En un metanálisis de esos estudios, se señaló una asociación significativa entre el PNS rs10757278-G y los AAA. Se manifiesta que los genes más próximos a este PNS se vinculan con la proliferación celular, el envejecimiento, la senescencia y la apoptosis.

En consecuencia, la multitud de correlaciones entre regiones del genoma y los AAA permite sospechar un sustrato poligenético para esta enfermedad, por lo cual se presume la participación de otros factores genéticos y epigenéticos en su aparición y progresión.

Mecanismos epigenéticos

El complejo conformado por la cromatina incluye ADN, histonas y otras proteínas cromosómicas. La unidad fundamental de la cromatina es un octámero integrado por 147 pares de bases de ADN enlazadas por dos copias de las histonas H2A, H2B, H3 y H4. El extremo aminoterminal de estas proteínas es susceptible a modificaciones covalentes posteriores a la traducción, como la acetilación, la metilación y la fosforilación, entre otras. Estos cambios afectan la estructura de la cromatina, la transcripción genética y el mantenimiento de información epigenética.

La acetilación de las histonas se asocia con modificaciones en la carga eléctrica de los residuos de lisina, por lo cual se alteran las interacciones electrostáticas entre estas proteínas y la matriz de fosfato del ADN. Estos procesos son modulados por la histona acetiltransferasa (HAT) y la histona desacetilasa (HDAC), asociadas, en orden respectivo, con una mayor expresión o represión de la trascripción genética. El equilibrio entre ambos sistemas, en consecuencia, puede afectar el patrón de expresión de los genes de forma acentuada. Se ha señalado que las HAT y las HDAC desempeñan un papel relevante en la aterosclerosis y la reestenosis vascular, debido a su participación en los procesos de inflamación, proliferación del músculo liso vascular y el remodelado de la matriz. Por otra parte, las histonas también pueden ser modificadas mediante metilación. Así, la presencia de un radical metilo en los residuos H3K9, H3K27 y H4K20 se asocia con represión genética, mientras que la metilación en posición H3K4 y H3K36 induce una mayor expresión.

Del mismo modo, la metilación del ADN es otro mecanismo epigenético destinado a la preservación estructural de este ácido nucleico, así como a la estabilidad de los cromosomas y al control de la expresión genética. La represión de los genes por medio de la metilación del ADN impide la unión de los factores de trascripción. Los patrones asociados con este proceso se mantienen estables durante la mitosis, pero sus alteraciones se correlacionan con procesos como la carcinogénesis y, probablemente, la aterosclerosis. La metilación del ADN requiere la participación de metiltransferasas y desmetilasas, aunque se reconoce que este proceso y las modificaciones en las histonas son interactivos desde el punto de vista funcional.

Epigenética de los AAA

La asociación entre la metilación del ADN y las enfermedades cardiovasculares se describió por primera vez al reconocer que la metilación del promotor del receptor de estrógenos tipo alfa se encontraba incrementada en muestras ateroscleróticas de aorta proximal en comparación con biopsias normales. Se describió en modelos in vitro que la metilación del ADN es un proceso temprano durante la aterosclerosis, en la cual se describe tanto metilación excesiva como deficiente en distintos genes. De todos modos, en las etapas avanzadas de la enfermedad, la hiperproliferación de las células del músculo liso vascular provoca una hipometilación general del ADN como resultado final. El transactivador del complejo mayor de histocompatibilidad de clase II (CIITA) es un mediador fundamental del remodelado vascular; se señala que las HDAC tipo 2 ejercen acciones antagónicas sobre el CIITA al disminuir su interacción con los factores de trascripción en forma dependiente de la tasa de desacetilación. Por lo tanto, las potenciales acciones farmacológicas sobre la HDAC-2 podrían asociarse con efectos antiaterogénicos.

Los expertos recuerdan que el hábito de fumar se ha asociado con un mayor riesgo de aparición y progresión de los AAA en distintos estudios clínicos y experimentales. El humo del tabaco incrementa la inflamación tisular y la degradación de la elastina, mientras que induce la acción de la lipooxigenasa tipo 5 con activación de macrófagos plasmáticos. La expresión de esta enzima es modulada por mecanismos de metilación del ADN, si bien se requiere mayor investigación para dilucidar el papel de este proceso epigenético en la formación de los AAA.

En otro orden, el envejecimiento se correlaciona también con un mayor riesgo de esta enfermedad. Se ha señalado que las alteraciones epigenéticas vinculadas con la edad predisponen a la aparición de aterosclerosis en las células sometidas a mayor presión mecánica en el árbol vascular, así como a una menor expresión de los genes protectores en estos tejidos.

Por otra parte, la inflamación parece correlacionarse con estos procesos de metilación del ADN con una modalidad de retroalimentación positiva. La hipermetilación de los promotores de algunos genes puede regular la expresión de citoquinas proinflamatorias. Así, la inflamación persistente se asociaría con metilación aberrante del ADN y alteraciones en las histonas, que podrían formar parte de los mecanismos epigenéticos relacionados con la progresión de los AAA.

En cuanto a la relación entre los niveles de homocisteína y los AAA, se admite que la metileno-tetrahidrofolato reductasa es la principal enzima vinculada con el metabolismo de esta sustancia. Los polimorfismos en el gen que codifica esta enzima se correlacionan con la hiperhomocisteinemia en estos enfermos, pero se requieren más estudios para establecer la relación entre esta anomalía y la metilación del ADN en los pacientes con AAA.

Terapia epigenética

Dado que los procesos epigenéticos son reversibles, las proteínas involucradas en estos mecanismos podrían ser el objetivo de terapias farmacológicas. Así, se han identificado inhibidores de las HDAC, como la tricostatina A, la cual impide la acción de las HDAC tipo 1 y tipo 2 con efectos beneficiosos en modelos experimentales de hipertrofia cardíaca, que resultan independientes del sistema renina-angiotensina. Asimismo, la suberoil-anilida del ácido hidroxámico es otro inhibidor de las HDAC. Ambos medicamentos se consideran potencialmente útiles para procesos como la insuficiencia cardíaca, las lesiones por isquemia y reperfusión, la aterosclerosis y la reestenosis vascular.

Del mismo modo, los inhibidores de la metilación del ADN, como la 5-azacitidina, la 5-aza-2-desoxicitidina y otros azanucleósidos podrían reactivar la expresión de genes reprimidos por procesos epigenéticos en situaciones como los síndromes de displasia medular, las hemoglobinopatías y algunas leucemias.

Conclusiones

De acuerdo con la información disponible, en la patogénesis de los AAA se describe la participación de factores epigenéticos, como las alteraciones de la acetilación de las histonas y de la metilación del ADN, entre otras variables. La comprensión de estos aspectos epigenéticos podría vincularse con la promoción de un estilo de vida más saludable para evitar la aparición de AAA. Si bien aún resulta precoz proponer un tratamiento eficaz de esta afección mediante los inhibidores de la HDAC, se presume que estos medicamentos podrían mejorar el perfil genético de los sujetos afectados para evitar complicaciones indeseadas.

Especialidad: Bibliografía - Cirugía