Tratamiento de los Trastornos por Sobrecarga de Hierro

• AUTOR : Barton JC
• TITULO ORIGINAL : Optimal Management Strategies for Chronic Iron Overload
• CITA : Drugs 67(5):685-700, 2007
• MICRO : En esta reseña se caracterizaron los métodos para evaluar los trastornos por sobrecarga de hierro y las opciones terapéuticas.

Introducción

La sobrecarga de hierro se caracteriza por el depósito excesivo de este elemento y la consiguiente lesión y disfunción de los órganos blanco, en especial el corazón, el hígado, la hipófisis anterior, el páncreas y las articulaciones. Los trastornos por sobrecarga de hierro son frecuentes en todo el mundo y en los principales grupos raciales. Los mecanismos fisiológicos para excretar el hierro son muy limitados, por lo que los pacientes con sobrecarga requieren tratamientos seguros y efectivos compatibles con sus enfermedades de base. Las terapias para la sobrecarga de hierro comprenden la flebotomía y la eritrocitaferesis, que remueven el hierro predominantemente como hemoglobina, y la terapia quelante con drogas que se unen de manera selectiva al exceso de hierro y aumentan su excreción. Los beneficios potenciales más importantes del tratamiento residen en la prevención de las muertes debidas a siderosis cardíaca y cirrosis hepática. La prevención de las lesiones relacionadas con el hierro en los órganos endocrinos es importante en los niños, en especial aquellos con β-talasemia grave o las formas de hemocromatosis de comienzo temprano. El tratamiento eficaz o la prevención de la sobrecarga de hierro mejoran la calidad de vida y la supervivencia en muchos casos. En esta reseña se analizan los métodos para evaluar los trastornos por sobrecarga de hierro y las opciones terapéuticas.

Evaluación de la sobrecarga de hierro

Los fenotipos de sobrecarga de hierro son variables, aun entre individuos con trastornos subyacentes similares. Las complicaciones de la sobrecarga de hierro están relacionadas con la sensibilidad orgánica y tisular al depósito de este elemento y a la toxicidad, la tasa y duración de la acumulación del hierro. Los médicos deben evaluar a todos los pacientes en forma regular mediante la historia clínica, el examen físico y las medidas de sobrecarga del hierro. También es importante indagar sobre los síntomas relacionados con el corazón, el hígado y las articulaciones, el crecimiento y desarrollo, la diabetes mellitus y otras alteraciones endocrinas y de la esfera sexual. La historia alimentaria debe enfocarse en los hábitos generales y la elección de los alimentos, la utilización de suplementos dietarios y la ingesta de alcohol. Además, deben documentarse los antecedentes de donación de sangre, de recepción de transfusiones y de enfermedades asociadas con la pérdida de sangre. El examen físico debe incluir la evaluación del corazón, el hígado, el bazo, el sistema musculoesquelético, el sistema endocrino y el desarrollo sexual, la estatura y el peso. No existe una prueba óptima para la valoración de la sobrecarga de hierro; no obstante, la evaluación de las unidades de transfusión o flebotomía terapéutica, la medición de la ferritina sérica, la cuantificación del contenido hepático de hierro mediante biopsia y la evaluación de la carga de hierro específica de cada órgano son diversas técnicas de imágenes por resonancia magnética que se encuentran disponibles. En general son aceptables para los pacientes y los médicos y brindan información suficiente para tomar las decisiones acerca de la necesidad y el control de la terapéutica.

Tratamiento de la sobrecarga de hierro

La flebotomía y la eritrocitaferesis remueven el hierro predominantemente como hemoglobina. La flebotomía es un tratamiento adecuado para los pacientes con anemia leve o sin ésta y cuya tasa de eritropoyesis efectiva es suficiente para reemplazar las pérdidas por flebotomía de manera eficaz. La flebotomía se indica en la hemocromatosis, la porfiria cutánea tardía, luego de un trasplante o quimioterapia y en la sobrecarga de hierro debida a suplementos con este elemento. Los efectos adversos incluyen hipovolemia transitoria, fatiga, aumento en la absorción del hierro y deficiencia si la evaluación es inadecuada.

La eritrocitaferesis de grandes volúmenes e isovolémica remueve más eritrocitos por sesión que la flebotomía, al mismo tiempo que preserva las proteínas plasmáticas, los factores de la coagulación y las plaquetas. La eritrocitaferesis se indica en la hemocromatosis y en la anemia de células falciformes. Las reacciones adversas abarcan hipovolemia transitoria, fatiga e incremento en la absorción del hierro.

La terapia quelante emplea drogas que se unen en forma selectiva al exceso de hierro y aumentan su excreción. Actualmente hay 3 quelantes del hierro para el uso clínico de rutina: la desferroxamina, la deferiprona y el deferasirox.

Desferroxamina

Es un sideróforo hexadentado que se introdujo en 1976 como terapia parenteral para la sobrecarga de hierro asociada con la β-talasemia grave. Tiene vida media corta (aproximadamente 20 minutos), por lo que la terapia estαndar comprende la infusión subcutánea de desferroxamina en dosis de 40 mg/kg por 8-12 horas durante la noche, durante 5-7 noches por semana, mediante una bomba de infusión. La mayor parte del hierro quelado se excreta en la orina como un complejo rojizo, cuya cantidad es proporcional a la concentración plasmática pico; el resto, es excretado por las heces a partir de la bilis y esta cantidad permanece bastante constante, independientemente de las dosis de desferroxamina o las concentraciones plasmáticas pico.

El ácido ascórbico (vitamina C) por vía oral en dosis de 200 mg aumenta la excreción urinaria del hierro, pero debe administrarse sólo durante los días de infusión de la desferroxamina. Es necesaria una infusión rigurosa para la óptima quelación y excreción del hierro. Si bien la desferroxamina moviliza el hierro depositado en las células parenquimatosas y los macrófagos, la movilización del hierro desde el corazón se produce más lentamente que desde el hígado y otros sitios. La falta de adhesión, los costos y la insatisfacción médica son los impedimentos principales para la eficacia de la terapia con desferroxamina.

La reacción adversa más frecuente es el dolor local en el sitio de infusión; las reacciones alérgicas graves son poco comunes. Puede producirse hipoacusia para los sonidos de alta frecuencia, sordera y daño retiniano cuando se administran dosis grandes a pacientes con sobrecarga de hierro leve a moderada. En niños se informó retraso de crecimiento y alteraciones esqueléticas. También puede aparecer deficiencia de zinc. Hay susceptibilidad a la infección por Yersinia spp y otros bacilos gramnegativos. La terapia con desferroxamina se encuentra ampliamente disponible y está indicada en la β-talasemia grave y moderada intermedia, anemia de células falciformes, síndromes mielodisplásicos y anemias raras. Las ventajas principales del tratamiento con desferroxamina residen en la experiencia clínica y su disponibilidad; en tanto que sus desventajas principales incluyen la quelación inadecuada del hierro cardíaco, el costo y la falta de adhesión a la terapéutica.

Deferiprona

Es un quelante del hierro bidentado, aprobado para la administración por vía oral desde 1987. Se indica para el tratamiento de la sobrecarga de hierro en la β-talasemia grave que no puede tratarse con desferroxamina. La absorciσn de la droga es rαpida y las concentraciones plasmáticas pico se alcanzan dentro de los 45-60 minutos. La deferiprona atraviesa las membranas celulares más rápidamente que la desferroxamina, lo que probablemente explique su mayor capacidad para reducir la siderosis miocárdica y remover el hierro eritrocitario. La deferiprona también remueve el hierro del parénquima no cardíaco, los macrófagos, la transferrina, la ferritina y la hemosiderina.

El hierro quelado se excreta principalmente por la orina, en forma proporcional a la dosis de deferiprona, aunque sólo el 4% de las dosis de deferiprona oral se excreta unida al hierro. La excreción urinaria de hierro diaria permanece constante por largos períodos. La dosis estándar de deferiprona es de 75 mg/kg/día en 3 dosis divididas, equivalentes a la dosis estándar de desferroxamina, determinada por la excreción urinaria de hierro. La dosis aprobada de deferiprona es de hasta 100 mg/kg/día.

La droga se inactiva por glucuronidación. En cuanto a las reacciones adversas, la agranulocitosis se produce como reacción idiosincrásica en aproximadamente el 1% de los pacientes y su aparición contraindica su administración en forma permanente. En cambio, la aparición de neutropenia no impide el retratamiento con la droga. Algunos pacientes con β-talasemia grave pueden presentar aumento de las transaminasas hepαticas, en especial aquellos con hepatitis C crónica. No se observó aumento en la incidencia de cirrosis hepática en los pacientes con β-talasemia grave. Otros efectos adversos son las artralgias, los sνntomas gastrointestinales, en general transitorios, y la deficiencia de zinc. En general, la adhesión terapéutica es mucho mayor con la deferiprona que con la desferroxamina. El primer agente se encuentra disponible en Europa y muchos otros países, pero no en los EE.UU. En Europa se indica como terapia de segunda línea para la sobrecarga de hierro asociada con la β-talasemia grave (en pacientes en los que la terapia con desferroxamina está contraindicada o es inadecuada), talasemia moderada, anemia de células falciformes, síndromes mielodisplásicos y anemias raras.

Las principales ventajas de la terapia con deferiprona abarcan la experiencia clínica, que es la droga de elección para la quelación del hierro cardíaco cuando se administra en dosis adecuadas, la buena quelación del hierro hepático y la disponibilidad, en tanto que la principal desventaja reside en su costo moderado.

Deferasirox

Es un quelante del hierro tridentado aprobado en el año 2005 para su administración por vía oral. En un modelo con animales, con titíes con sobrecarga de hierro, la avidez del deferasirox fue mucho mayor para el hierro que para el cobre o el zinc. La biodisponibilidad oral es de aproximadamente el 70% y aumenta en forma significativa cuando la droga se administra con las comidas. Las concentraciones plasmáticas pico de deferasirox se alcanzan 2 horas después de una única dosis por vía oral; el 99% de la droga se une a las proteínas. La vida media es de 8-16 horas y hay glucuronidación y recirculación enterohepática. El deferasirox ingresa en diversas células, en especial los cardiomiocitos, y quela el hierro intracelular rápidamente. Más del 80% de esta droga, con unión al hierro o sin ésta, se elimina en la materia fecal. La excreción neta de hierro luego de 6 días de exposición se relacionó de manera lineal con la dosis de la droga. Las dosis iniciales recomendadas de deferasirox son de 20 mg/kg/día, suficientes en la mayoría de los casos para evitar la acumulación neta de hierro. Debido a que la relación de la excreción de hierro con la dosis de deferasirox es lineal, muchos pacientes deben ser tratados con 30 mg/kg/día para alcanzar una excreción neta de hierro.

El efecto adverso más frecuente del deferasirox es la erupción cutánea leve a moderada (10-15% de los pacientes). Se producen elevaciones leves, no progresivas de los niveles séricos de creatinina en aproximadamente el 35% de los casos; no se informaron casos de insuficiencia renal. En ocasiones pueden producirse incrementos en las concentraciones de transaminasas, náuseas leves, diarrea o dolor abdominal. Son poco frecuentes las pérdidas auditivas a los sonidos de alta frecuencia y las alteraciones oculares. No se informaron alteraciones del crecimiento en niños ni casos de agranulocitosis o neutropenia. Se recomienda la evaluación auditiva y oftalmológica antes del tratamiento y anualmente. El deferasirox es al menos tan efectivo como la desferroxamina y parece tener un perfil de tolerabilidad y seguridad adecuado para el uso a largo plazo en niños mayores de 6 años y adultos. Este agente fue aprobado en Europa como terapia de primera línea para los pacientes con β-talasemia grave, mayores de 6 años, y como terapia de segunda línea en otros trastornos crónicos con sobrecarga de hierro en pacientes entre 2-5 años, talasemia moderada, anemia de células falciformes, síndromes mielodisplásicos y anemias raras. No obstante, la experiencia clínica con deferasirox es mucho menor que con la desferroxamina.

Las principales ventajas del desferasirox abarcan la buena quelación del hierro hepático, que no produce alteraciones del crecimiento en los niños ni agranulocitosis. Las principales desventajas incluyen su experiencia clínica limitada debido a su introducción reciente, la falta de informes acerca de su efecto sobre la quelación del hierro cardíaco, su costo y su disponibilidad limitada.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología