Frecuencia de Polimorfismos del Gen de la Enzima Convertidora de Angiotensina en Pacientes Turcos con Diabetes Tipo 2

• AUTOR : Degirmenci I, Kebapci N, Basaran A y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Frequency of Angiotensin-Converting Enzyme Gene Polymorphism in Turkish Type 2 Diabetic Patients
• CITA : International Journal of Clinical Practice 59(10):1137-1142, Oct 2005
• MICRO : El polimorfismo genético de la enzima convertidora de angiotensina se asocia con la evolución en pacientes con diabetes tipo 2. Por ejemplo, los genotipos DD e ID predicen evolución a retinopatía en diabetes de larga data.

Introducción

La diabetes tipo 2 es una enfermedad metabólica crónica que se asocia con complicaciones múltiples. La etiopatogenia de la enfermedad y de su evolución es compleja pero existen numerosos indicios de que ciertos factores hereditarios cumplen un papel importante, al menos en la aparición de nefropatía. Uno de los elementos genéticos potencialmente involucrados es el polimorfismo de inserción/deleción (I/D) en el gen de la enzima convertidora de angiotensina (ECA). La concentración plasmática y el contenido tisular de la ECA están determinados por este polimorfismo; el gen se ubica en la región 17q23 del cromosoma 17. Según el polimorfismo, se clasifican 3 genotipos: homocigotas de inserción (II), homocigotas de deleción (DD) y heterocigotas (ID). Se observó que los niveles séricos de ECA en individuos DD son 2 veces más altos en comparación con los que se registran en sujetos II, mientras que en personas ID, la concentración enzimática es intermedia. Si bien los estudios han brindado resultados variables, es posible que el polimorfismo de ECA se asocie con enfermedad cardiovascular, hipertensión y complicaciones microvasculares diabéticas. En esta oportunidad, los expertos analizan el polimorfismo genético de ECA, la actividad enzimática y sus asociaciones con complicaciones diabéticas en enfermos de Turquía con diabetes tipo 2.

Materiales y métodos

Se incluyeron 143 individuos de Turquía no relacionados, con una edad promedio de 57.6 años y con enfermedad de aproximadamente 10 años de evolución. Se excluyeron pacientes en plan de hemodiálisis y aquellos tratados con inhibidores de la ECA (IECA) o con antagonistas de los receptores de angiotensina. El diagnóstico de diabetes se basó en criterios de la Organización Mundial de la Salud. Se seleccionó en forma aleatoria una muestra de 133 sujetos control sin diabetes, hipertensión, hiperlipidemia, obesidad, retinopatía o nefropatía, similares en edad.

Se realizó estudio de orina de 24 horas para establecer la proteinuria (nivel de excreción de albúmina en orina) y la depuración de creatinina. Se estableció normoalbuminuria y microalbuminuria en presencia de niveles de albúmina en orina de menos de 30 mg y de 30 a 300 mg por día, respectivamente. La presencia de retinopatía se valoró mediante estudio de fondo de ojo y angiografía con fluoresceína. Se efectuó examen neurológico, se calculó el índice de masa corporal y se valoró la presión arterial. Se realizó estudio en sangre para conocer el perfil de lípidos y la concentración de hemoglobina glucosilada. El genotipo de ECA se determinó mediante reacción en cadena de polimerasa con cebadores específicos. La actividad de la enzima se conoció mediante espectrofotometría.

Resultados

No se registraron diferencias significativas en la distribución del genotipo I/D de ECA y en la frecuencia alélica entre pacientes y controles. Sin embargo, en estos últimos, la actividad enzimática fue mayor en sujetos con genotipo DD en comparación con aquellos II. Asimismo, entre diabéticos fue más alta entre sujetos con genotipo DD respecto de individuos ID e II. En pacientes con hipertensión, la actividad de ECA en sujetos con diabetes con genotipos DD fue mayor a la observada en pacientes con genotipo ID o II.

No se detectaron diferencias en la distribución de genotipos de ECA I/D o en la frecuencia alélica en pacientes con o sin nefropatía, retinopatía o hipertensión. Se constató que el genotipo ID fue significativamente más frecuente en pacientes con neuropatía, mientras que el genotipo II fue menos común. No se observaron diferencias importantes en las frecuencias alélicas entre los sujetos con y sin neuropatía. En pacientes con genotipo DD, la duración de la diabetes se correlacionó en forma positiva con la excreción de albúmina en orina y con el grado de retinopatía, mientras que se asoció de manera inversa con la depuración de creatinina.

Discusión

Debido a que la diabetes es una enfermedad con complicaciones crónicas se prestó gran atención a posibles formas de identificar individuos genéticamente susceptibles. La relación potencial entre las complicaciones microvasculares de la enfermedad (hipertensión y enfermedad coronaria) y el polimorfismo de ECA I/D fue uno de los elementos analizados en este contexto. Si bien muchas investigaciones no observaron asociación alguna, algunos trabajos más definitorios encontraron cierta correlación. La distribución del genotipo de ECA I/D difiere entre poblaciones. En un trabajo de Taiwán se observó que el alelo I era más frecuente en diabetes tipo 2 con hipertensión y enfermedad coronaria, mientras que en otro estudio se constató que el alelo I era más común en pacientes de Japón con diabetes. En el ensayo presente, aunque la relación no fue estadísticamente significativa, se observó que el alelo D fue más frecuente en pacientes con diabetes (D, 55.2%, en comparación con el alelo I, 44.8%). Asimismo se observó que los índices de los alelos D e I fueron semejantes en el grupo control (D: 50.4%; I: 49.6%). El genotipo más frecuente fue el ID en ambos grupos, seguido por el genotipo DD e II.

La elevada frecuencia del alelo D en Turquía se ha relacionado con la alta prevalencia de sarcoidosis, hipertensión, diabetes, neuropatía diabética, retinopatía diabética y enfermedad coronaria. En este país, la prevalencia de diabetes es del 5% a 9.9%, mientras que en China es del 0% a 4%. En este sentido, la influencia de la mayor prevalencia del alelo D en la población diabética turca contribuiría con la mayor frecuencia de esta enfermedad respecto de la población de China. Los individuos homocigotas para el alelo D indican niveles plasmáticos de ECA casi 2 veces más elevados respecto de los sujetos homocigotas para el alelo I. En el presente estudio, la actividad de ECA fue superior en el grupo DD e inferior en pacientes II, aunque semejante en los genotipos ID e II en todos los pacientes diabéticos y, en particular, en aquellos con hipertensión. Si bien las diferencias en la actividad enzimática entre sujetos diabéticos con y sin hipertensión con el genotipo DD fueron mínimas, la mayor actividad se encontró en el grupo hipertenso. En un trabajo anterior se mostró que en respuesta a la infusión de angiotensina I, los sujetos con el genotipo DD presentaban mayor elevación de la presión arterial que los pacientes con genotipo II. En opinión de los autores, la actividad plasmática de ECA sería un factor mayor contribuyente en la aparición de hipertensión en los pacientes con genotipo DD. Los resultados de esta investigación sugieren la influencia del genotipo de ECA I/D en la actividad enzimática, en sujetos con diabetes de origen chino, japonés y caucásico.

Los autores señalan que la ECA es un componente del sistema renina-angiotensina que interviene en la transformación del precursor inactivo, angiotensina I, en angiotensina II. Esta última induce vasoconstricción, retención de sodio, cambios hemodinámicas e inactivación del péptido vasodilatador bradiquinina, modificaciones que se asocian con hipertensión intraglomerular y, eventualmente, glomeruloesclerosis. Algunos trabajos encontraron que el genotipo DD prevalecía más en sujetos diabéticos con neuropatía y que el polimorfismo I/D se asociaba con microalbuminuria. No obstante, en el trabajo presente no se detectaron diferencias en el genotipo ni en la frecuencia alélica entre pacientes diabéticos con o sin microalbuminuria. Aun así, se ha observado un efecto beneficioso de la terapia con IECA en el control de la hipertensión sistémica e intraglomerular al inhibir las acciones de la angiotensina II sobre la vasculatura general y las arteriolas eferentes, observación que avala el hecho de que la ECA es importante en la progresión de la neuropatía diabética.

En esta investigación no se constató diferencia en la distribución de genotipos y en la frecuencia alélica entre pacientes con diabetes con o sin retinopatía; en este aspecto, la prevalencia de ID fue alta, la del genotipo DD, intermedia, y la de II, baja. Los autores sugieren que el genotipo ID sería un factor genético de riesgo, mientras que el II representaría un factor de protección contra la aparición de neuropatía diabética.

En conclusión, la distribución del genotipo de ECA I/D fue similar en esta cohorte de sujetos turcos con diabetes tipo 2 y controles. El genotipo DD en pacientes diabéticos con hipertensión se asoció con mayor actividad de ECA. También se constató una interacción entre el genotipo DD y la neuropatía diabética, pero en relación con la duración de la enfermedad. El deterioro de la retinopatía también se asoció con este parámetro en sujetos con genotipo DD e ID. En resumen, el genotipo DD representaría un factor de riesgo de nefropatía y de retinopatía; el genotipo II sería protector, mientras que el genotipo ID representaría un factor de riesgo de neuropatía diabética.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología