Genotipo de Receptor B2 y Sobrevida entre Pacientes que Reciben Tratamiento con Beta Bloqueantes luego de un Síndrome Coronario Agudo

• AUTOR : Lanfear D, Jones P, Marsh S y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Beta2-Adrenergic Receptor Genotype and Survival among Patients Receiving Beta-Blocker Therapy after an Acute Coronary Syndrome
• CITA: JAMA 294(12):1526-1533, Sep, 2005
• MICRO : Se comprobó que los pacientes con un síndrome coronario agudo tratados con beta bloqueantes tienen diferente sobrevida, lo cual estaría relacionado con el polimorfismo de los receptores beta 2.

Introducción

Si bien el tratamiento con beta bloqueantes en los síndromes coronarios agudos (SCA) es efectivo y actualmente aceptado como estándar, posiblemente el beneficio informado en diferentes estudios sea un promedio, lo que significaría que sólo algunos subgrupos de pacientes obtienen mejoría sustancial. Una característica de los pacientes que puede influir en la respuesta al tratamiento consiste en la variación genética. Específicamente, hay 4 variaciones habituales en los genes de los receptores beta1 (ADRB1) y beta2 (ADRB2); las variaciones del ADRB1 Ser49Gly (145 AG) y Arg389Gly (1165 CG) se han asociado con activación alterada del receptor o del acoplamiento a la proteína G, mientras que las variaciones del ADRB2, Gln27Glu (79 CG) y Gly16Arg (46 GA), con una dinámica alterada del receptor y la regulación por disminución. A pesar de la importancia potencial de estas variaciones en la secuencia de los receptores en los puntos de evaluación investigados en los diferentes estudios, no se informó relación entre las variaciones y la supervivencia de los pacientes que reciben tratamiento con beta bloqueantes. La confirmación de esta asociación significaría una importante oportunidad para identificar sujetos con mayores probabilidades de beneficio.

Los autores llevaron a cabo un análisis farmacogenético de un registro prospectivo de pacientes con SCA mediante el examen de todas las causas de mortalidad, estratificado por uso de beta bloqueantes, con los genotipos de los 4 polimorfismos funcionales frecuentes de los ADRB1 y ADRB2 (ADRB1 1165 CG, 145 AG y ADRB2 46 GA, 79 GC).

Material y métodos

Se registraron prospectivamente 10 911 pacientes con posibilidad de padecer SCA, infarto agudo de miocardio o angina inestable. Luego fueron excluidos los sujetos en quienes se descartó el diagnóstico inicial. En total, 742 ingresó al análisis genético, de los cuales 735 conocieron la medicación al alta y constituyeron la población de este estudio. Las 4 variantes analizadas se eligieron según su frecuencia de presentación y del poder de la evidencia que los relaciona con los fenotipos cardiovasculares, fundamentalmente los que responden a los beta bloqueantes.

Resultados

En los 3 años de seguimiento fallecieron 84 de los 735 pacientes. El promedio de edad fue 60 años, el 64% de todos los sujetos fueron hombres y el 77%, de raza blanca. No se observaron diferencias en la mortalidad según la raza. La frecuencia de alelos obtenidos en el estudio genético se aproximó a las informadas en la población general y no se observaron variaciones relacionadas con el sexo. Al alta, 597 pacientes (81.2%) recibían beta bloqueantes y 138 (18.8%) no los recibían.

Genotipo ADRB2 79 CG y mortalidad

Entre los pacientes tratados con beta bloqueantes, el genotipo ADRB2 79 CG se asoció significativamente con la supervivencia. Los pacientes homocigotos para el alelo C presentaron la evolución más desfavorable, seguidos por los sujetos heterocigotos para el alelo C, mientras que la mejor supervivencia se observó en pacientes homocigotos para el alelo G (mortalidad a los 3 años: 16%, 11% y 6% respectivamente). Esta asociación siguió siendo estadísticamente significativa luego del ajuste por potenciales variables de confusión. No se identificó ninguna asociación entre genotipo y mortalidad entre los pacientes dados de alta sin tratamiento con beta bloqueantes.

Genotipo ADRB2 46 GA y mortalidad

Entre los pacientes tratados con beta bloqueantes, el genotipo ADRB2 46 GA se asoció en forma significativa con la supervivencia. La frecuencia de mortalidad a los 3 años fue del 20% para los pacientes AA y 10% en los sujetos GA y GG. Esta asociación siguió siendo significativa luego del ajuste multivariable. No se observó relación sustancial entre el genotipo y la mortalidad ente los pacientes dados de alta sin tratamiento con beta bloqueantes.

Genotipos ADRB1 y mortalidad

No se observó asociación significativa del ADRB1, tanto de la variante 1165 CG como de la 145 AG y la mortalidad en pacientes dados de alta con tratamiento beta bloqueante o sin éste.

Haplotipos ADRB2 y genotipos combinados

La mejor forma de calcular la importancia de los 2 polimorfismos juntos de ADRB2 fue realizar un análisis del haplotipo y del genotipo combinado. Se observaron 3 haplotipos del ADRB2: AC, GC y GG, con una incidencia de 42%, 21% y 37%, respectivamente. El diplotipo ADRB2 se asoció en forma significativa con mortalidad a los 3 años en los pacientes tratados con beta bloqueantes. Esto dividió al grupo beta bloqueante en 6 subgrupos, con una mortalidad a los 3 años que osciló entre el 6% y 20%. Para simplificar esta clasificación, se realizó un genotipo combinado. Se agrupó a los pacientes en homocigotos para el alelo 79 G (grupo A), homocigotos para el alelo 46 A (grupo C) o ninguno (homocigotos combinados, grupo B), lo que resultó en 3 grupos de riesgo: bajo, alto e intermedio. Específicamente, los pacientes del grupo C fueron de alto riesgo, con una mortalidad a los 3 años del 20%, mientras que en los del grupo A ésta fue del 6% y en los del B, del 11%. En el grupo que no recibió beta bloqueantes no se observó asociación entre los genotipos combinados y la supervivencia.

Los autores examinaron la eficacia del tratamiento con beta bloqueantes en los pacientes con genotipo ADRB2; debido al reducido número de sujetos dentro cada genotipo no tratados con beta bloqueantes, no se observó interacción significativa para los polimorfismos 79 CG o 46 GA con el tratamiento beta bloqueante en términos de mortalidad.

Discusión

En la población incluida en este estudio se observó una asociación significativa del genotipo ADRB2 con la supervivencia a los 3 años en los pacientes dados de alta con tratamiento beta bloqueante. El alelo 79 C se asoció con mayor mortalidad, al igual que el alelo homocigoto 46 A. La estratificación de riesgo se maximizó cuando se consideraron ambos genotipos, con una mortalidad que varió entre el 6% en el grupo 46 GG/79 GG al 20% en el grupo 46 AA/79 CC. Esta relación se observó sólo en pacientes en tratamiento con beta bloqueantes. De acuerdo con estos resultados, este tratamiento puede beneficiar en especial a los pacientes portadores de los alelos 79 G o 46 G. Por el contrario, la desensibilización mediada por el aumento agonista relativo de los alelos 79 C y 46 A puede representar un «bloqueo beta fisiológico» y la adaptación acentuada del estado de activación adrenérgica y, de esta forma, mitigar el efecto beneficioso del antagonismo del receptor.

También es importante la falta de asociación entre el genotipo ADRB1 1165 CG y la mortalidad de pacientes tratados con beta bloqueantes (lo cual puede deberse a que en este estudio no se pudo detectar una relación sutil). Asimismo, es posible que esta variante no tenga valor pronóstico en pacientes con SCA, a diferencia de lo observado en pacientes con insuficiencia cardíaca. Al mismo tiempo, esta variante puede relacionarse con la recuperación de la fracción de eyección en la insuficiencia cardíaca, pero no afectar la mortalidad en pacientes con SCA.

Limitaciones del estudio

El presente estudio fue observacional, realizado en dos centros de salud, por lo cual no se tomaron en cuenta todas las fuentes de variación y confusión. Los autores no tuvieron acceso a las causas establecidas de mortalidad y no todos los pacientes dieron su consentimiento para el análisis genético. Además, los autores no tuvieron información referente a la continuidad del tratamiento a lo largo del estudio. Una de las limitaciones más importantes consistió en que el número de pacientes en el grupo sin tratamiento con beta bloqueantes fue reducido, lo que limitó la capacidad para examinar la importancia de la asociación del genotipo con la mortalidad en los pacientes no tratados o para evaluar la eficacia de los beta bloqueantes dentro de los genotipos.

Conclusión

Se identificó en la población incluida en este estudio una asociación genética con la supervivencia que puede contribuir a la estratificación de riesgo de los pacientes. Específicamente, los grupos 79 CC y 46 AA son de alto riesgo para la mortalidad a largo plazo y pueden requerir tratamientos adicionales para mejorar su pronóstico. Se requerirían más estudios que evalúen la efectividad de los beta bloqueantes en estos pacientes para determinar si actualmente hay tratamientos que ofrecen poco beneficio o resultan peligrosos. Con la validación de estos resultados por otros estudios, el tratamiento basado en la farmacogenética respecto de los beta bloqueantes será una oportunidad para mejorar el cuidado y pronóstico de los pacientes con SCA.

 

Especialidad: Bibliografía - Cardiología