Estrés Oxidativo y Enfermedad Cardiovascular: Antioxidantes y Problemas no Resueltos

• AUTOR : Sachidanandam K, Fagan SC y Ergul A
• TITULO ORIGINAL : Oxidative Stress and Cardiovascular Disease: Antioxidants and Unresolved Issues
• CITA : Cardiovascular Drug Reviews 23(2):115-132, Ver 2005
• MICRO : Antes de descartar el tratamiento con vitaminas antioxidantes deben realizarse estudios con modelos diseñados correctamente y con una población bien seleccionada.

Introducción

Algunos estudios experimentales y observacionales demostraron que el estrés oxidativo (EO) contribuye a la génesis y progresión de las enfermedades cardiovasculares (ECV). Los procesos de oxidación y reducción (redox) mediados por el EO no sólo oxidan a las lipoproteínas de baja densidad (LDL [low-density lipoprotein]) sino que también causan disfunción vascular al deteriorar la respuesta vasodilatadora, promueven el crecimiento patológico de las células musculares lisas vasculares y de los fibroblastos, producen la ruptura del ADN, causan apoptosis de las células endoteliales e incrementan la adhesión plaquetaria, todo lo cual favorece la iniciación de aterosclerosis.

En esta revisión, los autores evalúan las consecuencias bioquímicas y funcionales del EO para identificar nuevos objetivos; luego reseñan la videncia de estudios epidemiológicos y clínicos; y, por último, comentan las limitaciones de los estudios clínicos y las potenciales direcciones futuras.

Bioquímica del EO

El EO es un estado en el cual el exceso en la formación de moléculas altamente reactivas, tales como especies reactivas de oxígeno (ERO) y de nitrógeno (ERN), saturan los mecanismos antioxidantes naturales de defensa. Las ERO más estudiadas son el superóxido (O2-), el ión hidroxilo (-OH) y el peróxido de hidrógeno (H2O2). Las ERN incluyen el óxido nítrico (-ON) y el peroxinitrilo (ONOO-). El ON es un protector vascular; sin embargo, en situaciones patológicas, el radical libre -ON reacciona rápidamente con O2- y genera ONOO-, que produce nitración de proteínas y peroxidación de los lípidos que, a su vez, indican disfunción vascular y proateroscleróticos. De este modo, los efectos protectores del ON se median en un ambiente donde no haya excesiva producción de O2-. Bajo condiciones de falta del sustrato L-arginina, la ON sintetasa puede producir O2- en lugar de ON. Bajo situaciones normales, el O2- es rápidamente transformado en H2O2 en las mitocondrias y en el citosol que, a la vez, se convierte en H2O y O2. Por otra parte, el H2O2 puede convertirse en el radical reactivo -OH. Cuando se producen en exceso, estos radicales libres se convierten en patológicos.

Consecuencias bioquímicas del EO

La generación excesiva de ERO puede estimular la oxidación de las LDL, que captan los macrófagos transformándose en células espumosas, estimulan la migración y proliferación de las células musculares lisas vasculares, y en las CE median la apoptosis y la angiogénesis patológica, activan las metaloproteinasas que degradan la matriz extracelular y, en especial, el colágeno de la capa fibrosa con la consiguiente ruptura de la placa. El ONOO- induce peroxidación lipídica y nitración proteica, que median los eventos aterogénicos tempranos y dañan el ADN. Además, la disminución de la biodisponibilidad del ON causa deterioro en la relajación e inhibición de los efectos antiproliferativos. El ONOO- también oxida a la tetrahidrobiopterina (BH4), un cofactor importante de la ON sintetasa, que produce O2- en lugar de ON. Las ERO regulan la trascripción de numerosos genes importantes para la ECV, como las moléculas de adhesión (VCAM-1 e ICAM-1) y las citoquinas.

EO y antioxidantes en modelos experimentales de ECV

Uno de los antioxidantes estudiados con más frecuencia es la vitamina E, que existe en 8 formas diferentes -de las cuales el alfa tocoferol es la más común en los seres humanos- y previene o disminuye la peroxidación lipídica. Algunos estudios recientes sugieren que gamma tocoferol es mejor antioxidante que las otras isoformas.

La coenzima Q10 (CoQ10) es otro antioxidante que en altas concentraciones disminuye el O2- y mejora la función endotelial en pacientes con diabetes. La vitamina C aumenta la producción de ON en las células endoteliales mediante la estabilización del cofactor BH4. El ácido alfa lipoico (ALA), un antioxidante hidrofílico, se reduce a dihidrolipoato, que regenera otros antioxidantes como la vitamina C y E, y reduce el glutatión a través del ciclo redox. Los efectos de los antioxidantes sobre el EO se miden a través de ciertos biomarcadores que incluyen la actividad enzimática de la catalasa, SOD, GSH-Px, GSH-reductasa y los niveles de reactantes de ácido tiobarbitúrico. Varios estudios con antioxidantes en modelos experimentales de ECV apoyan el concepto de que la eliminación de las ERO o las ERN previene o retarda la enfermedad aterosclerótica, la hipertensión o la reestenosis.

Estudios clínicos

Antioxidantes y estudios clínicos

Algunos estudios observacionales han sugerido que existe una relación inversa entre vitaminas antioxidantes y ECV. El estudio clínico aleatorizado más antiguo es el Cambridge Heart Antioxidant Study (CHAOS), que evaluó el efecto de altas dosis de vitamina E (alfa tocoferol) en la enfermedad coronaria establecida. La hipótesis del estudio consistió en que el tratamiento atenuaría la oxidación de las LDL mediada por macrófagos. Los pacientes fueron asignados a recibir 400 UI u 800 UI de alfa tocoferol o placebo. El criterio de evaluación principal fue la combinación de muerte cardiovascular (CV) e infarto agudo de miocardio (IAM) no fatal, o IAM no fatal solo. Los resultados mostraron una disminución significativa en el número de muertes y de IAM no fatal en el grupo tratado; este efecto se debió principalmente a la disminución de los IAM no fatales, sin diferencia en el número de fallecimientos entre los grupos. Se concluyó que en pacientes con enfermedad coronaria sintomática, la vitamina E reduce la frecuencia de IAM no fatal al año de tratamiento. El estudio Secondary Prevention with Antioxidants of Cardiovascular disease in End stage renal disease (SPACE) investigó los efectos de 800 UI de vitamina E contra placebo en pacientes en hemodiálisis con enfermedad coronaria. Los criterios principales de evaluación, que incluyeron IAM, accidente cerebrovascular (ACV) isquémico, enfermedad arterial periférica y angina inestable, se redujeron en 46%, y el IAM, en 70%.

El estudio GISSI-Prevenzione investigó los beneficios de 300 mg/día de vitamina E, 1 g/día de ácidos grasos poliinsaturados (PUFA [polyunsaturated fats]) o ambos, comparados con placebo en pacientes con antecedentes de IAM. Las conclusiones fueron distintas a las de los 2 estudios anteriores. Los PUFA, pero no la vitamina E, redujeron en forma significativa los parámetros de evaluación principales (muerte, IAM no fatal o ACV), y el tratamiento combinado tuvo un efecto similar a los PUFA administrados como monoterapia.

El estudio Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) evaluó los efectos de la vitamina E sobre eventos CV mayores y la producción de neuropatía. Se incluyeron 9 541 pacientes, de los cuales 3 654 presentaban diabetes. Los participantes fueron asignados a recibir 400 UI de vitamina E o 10 mg de ramipril. Sobre la base de estudios efectuados en animales se propuso que la vitamina E tendría un efecto preventivo sobre las complicaciones microvasculares de la diabetes, pero la investigación no pudo demostrar ningún efecto beneficioso de esta vitamina en los parámetros de evaluación principales (IAM, ACV o muerte CV). Los resultados de la rama ramipril del estudio HOPE se publicaron como Study to Evaluate Carotid Ultrasound changes in patients treated with Ramipril and vitamin E (SECURE), que demostró reducción en la progresión de la aterosclerosis carotídea en los pacientes tratados.

El Heart Protection Study (HPS) fue el primer gran estudio que evaluó 3 vitaminas antioxidantes al mismo tiempo y los beneficios en ECV, cáncer y otras enfermedades. Se incluyeron 20 536 pacientes de 40 a 80 años, con enfermedad coronaria o diabetes y se los asignó a 600 mg/día de vitamina E, 250 mg/día de vitamina C, 20 mg/día de betacaroteno o placebo. Los criterios de evaluación principales fueron eventos coronarios mayores y eventos vasculares fatales y no fatales, con registro subsidiario de cáncer u otra enfermedad mayor. Este estudio de 5 años concluyó que estas vitaminas no reducen en forma significativa la mortalidad o la incidencia de ninguno de los puntos de evaluación principales. Además, el HPS investigó el efecto de la simvastatina sobre la ECV, que se mostró efectiva en la reducción de los eventos CV, independientemente de los niveles de colesterol.

El estudio Antioxidant Supplementation in Atherosclerosis Prevention (ASAP) evaluó el efecto de 136 mg de vitamina E administrada 2 veces por día, 100 mg de vitamina C de liberación prolongada con la misma administración, ambas o placebo sobre la progresión de la aterosclerosis carotídea en hombres de alto riesgo y en mujeres posmenopáusicas de 45 a 69 años. Se concluyó que el suplemento antioxidante, en especial con una combinación de vitaminas C y E, tiene un efecto beneficioso sobre la progresión de la lesión carotídea; sin embargo, este efecto se observó principalmente en mujeres.

El Vitamin E Atherosclerosis Prevention Study (VEAPS) mostró un efecto neutro sobre la progresión del espesor de la íntima media de la arteria carótida común en hombres sanos.

El Primary Prevention Project (PPP) investigó los efectos de la inhibición de la agregación plaquetaria y los antioxidantes en la prevención primaria de eventos CV. Se asignó a los pacientes a 100 mg/día de aspirina y a 300 mg/día de vitamina E contra sus respectivos placebos. Los criterios de inclusión abarcaron hipertensión, dislipidemia, diabetes, obesidad, historia familiar de IAM prematuro y edad avanzada. Los criterios de evaluación principales incluyeron muerte CV, IAM no fatal y ACV no fatal. El estudio fue suspendido por razones éticas debido a la evidencia sobre los beneficios de la aspirina en la prevención primaria. La vitamina E no tuvo efecto sobre ninguno de los parámetros de evaluación.

Watts y colaboradores demostraron que la CoQ10 en dosis de 200 mg durante 12 semanas mejora la función endotelial, posiblemente al aumentar la liberación de ON.

Se han publicado varios estudios que informan efectos beneficiosos del ALA, pero fundamentalmente dirigidos a la neuropatía diabética.

Otro antioxidante estudiado fue el probucol, con el cual se informaron beneficios en la reducción de la pérdida de lumen arterial y de la reestenosis luego de angioplastia coronaria. Sin embargo, en la actualidad se investiga el perfil de seguridad, debido a que se observó prolongación del intervalo QT.

En el estudio Canadian Antioxidant Restenosis Trial-1 (CART-1) se investigó el AGI-1067, un análogo metabólicamente estable del probucol, que mejoró las dimensiones luminales de los vasos angioplastiados, que sugiere un efecto directo antiaterosclerótico, sin prolongación del intervalo QT.

Conclusiones

Varios estudios informaron que las vitaminas antioxidantes disminuyen la eficacia de los hipolipemiantes y aumentan el riesgo de muerte por ECV. Dos metaanálisis recientes de estudios aleatorizados, fundamentalmente con vitamina E y betacaroteno, concluyeron que no existe justificación científica para el empleo rutinario de vitamina E en la prevención secundaria de la ECV. A las mismas conclusiones arribó recientemente la American Heart Association (AHA). Sin embargo, la falla de algunos estudios para brindar resultados decisivos puede atribuirse al modelo del estudio, incluidas la selección de los pacientes, los parámetros de evaluación y la elección del antioxidante.

Si bien la evidencia actual de la eficacia de los antioxidantes en la prevención de la ECV es reducida, según los autores no se debe descartar la hipótesis que señala su beneficio y habría que realizar más estudios clínicos con estas sustancias. Una opción sería investigar las razones por las cuales los estudios no han demostrado beneficio y revisar su diseño. Otro punto de interés consistiría en investigar marcadores clínicos de EO más sensibles y específicos, que facilitarían la evaluación de la eficacia de los antioxidantes en los estudios clínicos. Los beneficios con las estatinas y con ALA merecen mayor atención. Mientras no se cuente con evidencia suficiente para justificar la utilización de vitaminas antioxidantes en la prevención de la ECV, los pacientes deben recibir tratamiento de acuerdo con las guías actuales de la AHA y del American College of Cardiology.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología