El Fenotipo Normotrigliceridémico con bajo HDLc se Caracteriza por un Elevado Estrés Oxidativo y Partículas HDL con Actividad Antioxidante Atenuada

• AUTOR : Kontush A, Cotta de Faria E, Chantepie S y Chapman MJ
• TITULO ORIGINAL : A Normotriglyceridemic, low HDL-Cholesterol Phenotype Is Characterised by Elevated Oxidative Stress and HDL Particles with Attenuated Antioxidative Activity
• CITA : Atherosclerosis 182(2):277-285, Oct 2005
• MICRO : Nuevamente una investigación informa una relación inversa entre el riesgo cardiovascular y los niveles plasmáticos de colesterol asociado a las HDL, en especial con los niveles plasmáticos de HDL3.

Introducción

Los niveles reducidos de lipoproteínas de alta densidad (HDL [high-density lipoprotein]) constituyen un factor de riesgo independiente para aterosclerosis prematura y enfermedad coronaria. El fenotipo de HDL bajo puede deberse a una deficiencia genética de apolipoproteína A-I (ApoA-I), a una actividad elevada en plasma de la proteína transportadora de ésteres de colesterol (CETP [colesteryl ester transfer protein]), a la lipasa hepática, a una actividad reducida de la lecitín colesterol aciltransferasa (LCAT) o de la lipoproteín lipasa.

El HDL tiene propiedades antiaterogénicas, antiinflamatorias y antioxidantes, que brindan protección a las lipoproteínas de baja densidad (LDL [low-density lipoprotein]) contra el estrés oxidativo. Las partículas HDL transportan enzimas con actividad antioxidante, incluidas la paroxonasa (PON), la enzima acetilhidrolasa del factor de activación plaquetario (PAF-AH) y LCAT, las cuales pueden inhibir la oxidación de las LDL. A su vez, la ApoA-I lo hace mediante la remoción de los lípidos oxidados.

La subfracción HDL3, pequeña y densa, tiene mayor capacidad para aceptar colesterol, inhibir la expresión de las moléculas de adhesión y proteger a las LDL de la oxidación de las HDL2, más grandes y de menor densidad.

Los autores evaluaron la relación entre el estrés oxidativo sistémico y la capacidad de las subfracciones de HDL para proteger a las LDL de la oxidación en personas con valores normales de triglicéridos (TG), colesterol total (CT) y glucemia, y bajos niveles de colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc).

Materiales y métodos

Se incluyeron 8 hombres con valores bajos de HDLc y 15 controles normolipémicos. El fenotipo de HDLc bajo se definió como un nivel plasmático inferior a 40 mg/dl. La edad de los participantes en el grupo de HDLc bajo varió entre los 21 y 72 años, y la del grupo control, entre 24 y 69 años.

Resultados

Los niveles de HDLc y ApoA-I fueron significativamente inferiores en el grupo HDL bajo. Por el contrario, no se encontraron diferencias significativas entre los grupos en los niveles de TG, CT, colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc) y apoB100. La relación CT/HDLc fue significativamente mayor en el grupo HDLc bajo.

La actividad plasmática de la proteína transportadora de fosfolípidos se encontró elevada en el grupo HDLc bajo. No se hallaron diferencias entre los grupos en las actividades de CETP y lipasa hepática y en los niveles de inflamación (medidos por los valores plasmáticos de proteína C reactiva).

Los niveles del estrés oxidativo sistémico registrados mediante la medición del isoprostano-8 se encontraron significativamente elevados en el grupo HDLc bajo. Los niveles plasmáticos de isoprostano-8 se correlacionaron positivamente con la relación CT/HDLc.

Entre las 5 subfracciones mayores de HDL (HDL2b, 2a, 3a, 3b y 3c), las concentraciones molares de HDL2b y 2a fueron significativamente más bajas en el grupo HDLc bajo que en el control, lo que refleja un cambio en el perfil de la subfracción de HDL hacia unas HDL reducidas y densas. Por el contrario, los pesos moleculares de las subfracciones no difirieron entre los grupos. Cuando se expresó como porcentaje de la masa total, se observó un menor contenido porcentual de colesterol esterificado en las HDL2a y de colesterol libre en las HDL3a, e inversamente un mayor contenido porcentual de TG en las HDL2a en el grupo HDLc bajo comparado con el control. No se encontraron diferencias entre los grupos en las proporciones relativas de ApoA-I, ApoE y ApoC.

En ambos grupos, HDLc bajo y control normolipidémico, las subfracciones reducidas y densas de las HDL demoraron la oxidación de las LDL. Cuando se expresaron en base a la masa de las partículas, la actividad antioxidante específica (AAe) de las subfracciones de las HDL disminuyó en el grupo HDLc bajo. De este modo, las subfracciones HDL2b, 3b y 3c en este grupo mostraron menor AA por unidad de masa.

Cuando se calculó sobre la base del número de partículas, la AAe de las HDL3 nuevamente se encontró deteriorada en el grupo HDLc bajo. Las subfracciones densas de la HDL en este grupo fueron significativamente menos eficientes en demorar la oxidación de las LDL que aquellas del grupo control.

La protección oxidativa de las LDL mediada por las subfracciones de las HDL fue más marcada en las etapas tardías de la oxidación. No se observó inhibición significativa de la oxidación por ninguna subfracción de las HDL en las últimas fases.

Las subfracciones HDL2b, 2a, 3a y 3b de los individuos en el grupo HDLc bajo tuvieron menos actividad antioxidante total (AAt) -lo que refleja sus niveles plasmáticos- a la oxidación de las LDL. Sólo las subfracciones HDL2a, 3a y 3b en el grupo HDLc bajo disminuyeron significativamente la frecuencia de oxidación en la fase de propagación y sólo la HDL3b prolongó esta fase. En contraste, las 5 subfracciones provenientes del grupo control disminuyeron de manera sustancial la frecuencia de oxidación en la fase de propagación y prolongaron esta fase.

La AAe de las subfracciones de la HDL correlacionó negativamente con el estrés oxidativo sistémico, como se indica mediante la correlación de los niveles plasmáticos de 8-isoprostano con la duración de la fase de propagación de la LDL en presencia de HDL2a y 3a. En contraste, no se observó una correlación significativa entre el estrés oxidativo sistémico y la AAt de las subfracciones de HDL.

La resistencia oxidativa de las subfracciones de las HDL en orden decreciente fue HDL3c, seguida por la HDL3b y HDL3a, luego HDL2a y HDL2b.

No se observó diferencia entre los grupos en la actividad de PON; ésta disminuyó en el orden siguiente: HDL3c, HDL3b, HDL3a y HDL2a y HDL2b. Asimismo, la actividad de LCAT y PAF-AH fueron mayores en la HDL3c, pero similar entre los grupos.

La actividad PON1 se relacionó en forma negativa con la frecuencia de oxidación de las LDL en la fase de propagación. En el mismo sentido, la actividad de la PAF-AH se correlacionó negativamente con la frecuencia de oxidación en la fase de propagación y en forma positiva con la duración de la fase de propagación.

Discusión

Este estudio confirmó la hipótesis de los autores acerca de que el elevado estrés oxidativo se asocia con una atenuación de la actividad antioxidante de las subfracciones de la HDL en pacientes que presentan bajos niveles de HDLc. Además, la AA deficiente de las subfracciones de HDL en pacientes con un fenotipo de bajo HDL aumenta paralelamente el estrés oxidativo, como se demuestra por el aumento de 2.3 veces en los niveles de 8-isoprostanos. Un desequilibrio mayor entre los niveles circulantes de las lipoproteínas que contienen la partícula aterogénica ApoB y la antiaterogénica HDL a favor de la primera se puede relacionar a la expresión de estrés oxidativo en el fenotipo de bajo HDL, como sugiere la correlación positiva entre los niveles de 8-isoprostanos, y la relación CT/HDLc se encontró elevada en forma significativa en los sujetos con HDL bajo en relación con los controles. Los resultados sugieren que las partículas HDL pueden funcionar como un biosensor del estrés oxidativo, integrando varias señales prooxidantes, que se expresan como una actividad antioxidante atenuada de las HDL.

La capacidad antioxidante de las subfracciones de HDL en los sujetos con HDL bajo disminuyó significativamente tanto en su AAe (por masa de partícula o por número de partículas) como en su AAt (que refleja las concentraciones plasmáticas totales). Las diferencias entre los grupos fueron más marcadas para AAt que para AAe. La AAe en disminución (capacidad intrínseca) de las subfracciones de HDL para proteger a las LDL de la oxidación se amplificó por la disminución de sus niveles plasmáticos y, de este modo, la disminución del número de partículas.

No se encontró diferencia en las actividades de PON, PAF-AH o LCAT en las subfracciones de HDL entre los grupos, lo que indica que ninguna de esas enzimas contribuye en forma importante a la actividad antioxidante atenuada de las subfracciones de HDL en el fenotipo con HDL bajo.

No se hallaron discrepancias entre los grupos en el contenido de ApoA-I y ApoA-II de las subfracciones de HDL. Sin embargo, la HDL proveniente del grupo normotrigliceridémico con bajo HDL estaba enriquecida con TG y deplecionada en colesterol esterificado, una observación que puede relacionarse con el incremento en la actividad de la proteína transportadora de fosfolípidos en el grupo con bajo HDL, que pudo acelerar el pasaje mediado por CETP de TG hacia las HDL y de colesterol esterificado desde las HDL.

La PON, PAF-AH y LCAT pueden contribuir a la potente actividad antioxidante de las HDL3 comparadas con las HDL2. Estas enzimas hidrolizan los lípidos oxidados en las HDL y, en especial, en las subfracciones pequeñas y densas, luego de su transferencia desde las LDL; de este modo, pueden proteger no sólo a las LDL sino también a las HDL contra la oxidación. Estos datos sugieren que la acción antioxidante de las HDL involucra una inactivación sinérgica de los lípidos oxidados por acciones coordinadas: (1) proteínas específicas, tales como ApoA-I y ApoA-II, que ligan los lípidos oxidados; (2) enzimas específicas, como PON, PAF-AH y LCAT, que hidrolizan los lípidos oxidados; y (3) lípidos, como los fosfolípidos, que actúan como aceptores de los productos de la oxidación lipídica.

Conclusión

Según los expertos, esta investigación agrega nueva información para explicar la alteración en la función de las HDL en las personas con bajo nivel de HDLc. Estas conclusiones concuerdan con la correlación inversa ya establecida entre el riesgo cardiovascular y los niveles plasmáticos de HDLc, en especial con los niveles plasmáticos de HDL3 observados en el estudio VA-HIT. También concuerdan con la superioridad de la medición de la actividad inflamatoria/antiinflamatoria de la HDL sobre la cuantificación clásica. La inducción de un incremento selectivo en las concentraciones circulantes de las subfracciones antiaterogénicas de HDL (en especial de aquellas que poseen elevada actividad antioxidante, tales como las densas y reducidas HDL3) debería ser una nueva meta terapéutica para atenuar la aterosclerosis en sujetos de alto riesgo cardiovascular asociado con niveles bajos de HDLc.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Clínica Médica