Miocardiopatía Arritmógena Ventricular Derecha en Dos Pares de Mellizos Monocigóticos

• AUTOR : Wlodarska EK, Konka M, Zaleska T y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy in Two Pairs of Monozygotic Twins
• CITA : International Journal of Cardiology 105(2):126-133, Nov 2005
• MICRO : La miocardiopatía arritmógena ventricular derecha es una enfermedad muy variable clínicamente, también en pacientes con formas hereditarias.

Introducción

La miocardiopatía arritmógena ventricular derecha (MAVD) es una enfermedad del miocardio en la cual el tejido muscular es reemplazado por grasa y tejido fibroso. Aunque compromete fundamentalmente el ventrículo derecho en casi la mitad de los pacientes también está afectado el ventrículo izquierdo. Los pacientes con MAVD presentan hipocinesia focal o generalizada o arritmias, pero en ocasiones no muestran síntomas. La muerte súbita o el síncope pueden ser las primeras manifestaciones.

Los estudios epidemiológicos y de investigación genética revelaron que la enfermedad es hereditaria en por lo menos el 50% de los casos. Por el momento se han identificado tres genes específicos y 9 loci en 7 cromosomas diferentes. Por este motivo se recomienda el estudio familiar para disminuir el riesgo de muerte súbita mediante el diagnóstico precoz y el tratamiento apropiado. A pesar de la contribución de factores genéticos es indudable que también participan factores ambientales, entre ellos, infecciones, ejercicio físico y hormonas, cuya influencia puede valorarse mejor en estudios en mellizos. En este trabajo, los autores refieren los hallazgos en dos pares de mellizos monocigóticos con MAVD y diferencias clínicas sustanciales.

Materiales y métodos

Se identificaron dos pares de mellizos entre 195 parientes en 40 familias de pacientes con MAVD evaluados entre 1987 y 2002. Se analizaron cuidadosamente los síntomas, las enfermedades intercurrentes y otros factores ambientales. Todos los pacientes fueron sometidos a examen físico, electrocardiograma (ECG), registro Holter de 24 horas, prueba de ejercicio, ecocardiograma y resonancia magnética nuclear (RMN). Sólo se realizó cateterización en un sujeto. El diagnóstico de la enfermedad se basó en criterios establecidos por el Task Force of the Working Group Myocardial and Pericardial Disease de la European Society of Cardiology y el Scientific Council on Cardiomyopathies de la International Society and Federation of Cardiology. Se efectuó ecocardiografía transtorácica y se calcularon los flujos de entrada y salida del ventrículo derecho; también se identificaron defectos en la movilidad de la pared ventricular y cambios morfológicos en el endocardio. La RMN permitió valorar la morfología cardíaca (tamaño de las cavidades y estructura del miocardio) y la motilidad de la pared, con especial atención a la presencia de protuberancias diastólicas. Se realizó también angiografía y ventriculografía izquierda y derecha; en esta última se aplicaron los criterios diagnósticos de Daubert.

El estudio genético se basó en el análisis de 15 polimorfismos. Los cálculos se realizaron según la frecuencia de distribución alélica en la población de Polonia.

Resultados

En el primer par de varones, uno de los pacientes fue internado por múltiples latidos ventriculares prematuros y taquicardia polimórfica no sostenida. La arritmia se había identificado accidentalmente alrededor de dos meses antes. El paciente no refería palpitaciones. El ECG revelaba ritmo sinusal con latidos ventriculares prematuros, en pares o con bigeminismo. La prueba de estrés reveló exacerbación con el esfuerzo de los trastornos del ritmo ventricular. La ecocardiografía mostró ventrículo izquierdo normal y derecho moderadamente dilatado, con protuberancias discinéticas, característicos de la MAVD con trastornos de la motilidad del tabique interventricular y leve regurgitación tricúspidea. La RMN confirmó agrandamiento del ventrículo derecho, con tejido graso en pared auricular derecha. La angiografía coronaria fue normal mientras que la ventriculografía mostró agrandamiento leve del ventrículo con hipocinesia global, trabéculas importantes, irregularidades en el flujo de salida y retraso en la eliminación del medio de contraste. El ventrículo izquierdo era normal.

El segundo paciente (otro hermano monocigótico) fue evaluado durante el rastreo familiar. No presentaba síntomas; sólo se encontró hipertensión. El ECG era normal y no se hallaron alteraciones del ritmo durante el registro Holter o la prueba de estrés. La ecocardiografía mostró tamaño y función contráctil normal del ventrículo izquierdo y dilatación leve del ventrículo derecho; la RMN confirmó este hallazgo y mostró formación importante de trabéculas e infiltración grasa en la parte apical y periapical de la pared libre del ventrículo derecho y de la pared auricular.

El otro par de mellizas monocigóticas fue diagnosticado durante la pesquisa en una familia de un paciente con MAVD grave. Entre 38 parientes, 15 presentaron hallazgos compatibles con la enfermedad y se detectaron dos casos de muerte súbita en edades jóvenes.

Una de las pacientes no presentaba síntomas o indicios de la enfermedad en el examen físico; el ECG mostraba ritmo sinusal; el Holter y la prueba de estrés no identificaron trastornos del ritmo. La ecocardiografía mostró ventrículo izquierdo normal y dilatación del tracto de entrada del ventrículo derecho. La RMN reveló agrandamiento leve de esta última cavidad con tejido graso en la pared libre del miocardio. En su hijo se diagnosticó MAVD sintomático total.

La otra paciente tampoco mostró síntomas ni hallazgos patológicos en el examen físico. El ECG era normal y en el Holter no se observaron alteraciones del ritmo. Tampoco se detectaron trastornos provocados con la prueba de esfuerzo físico. La ecocardiografía reveló tamaño y contractilidad normales del ventrículo izquierdo y agrandamiento global leve del ventrículo derecho, con un patrón compatible con MAVD. La RMN sugirió infiltración adiposa del ventrículo derecho.

Discusión

En los últimos años se avanzó considerablemente en la comprensión de la MAVD, sin embargo su etiopatogenia aún no se conoce con precisión. En la mitad de los pacientes, la enfermedad se hereda con un patrón autosómico dominante con distinta penetración y expresión. Es más frecuente en hombres. Los estudios de ligamiento identificaron 8 loci en las formas de transmisión dominante y uno en la recesiva, todos involucrados independientemente en la aparición de la enfermedad. En cambio, por el momento sólo 2 genes han sido asociados con la forma familiar de la MAVD: el gen del receptor de rianodina (RyR2) que participa en la regulación del calcio intracelular y el gen que codifica la desmoplaquina, una proteína de desmosomas.

La forma recesiva se asocia con queratodermia palmoplantar y con trastornos del cabello; se relaciona con una mutación en el gen de placoglobina, otra proteína de los desmosomas.

Además de los trastornos genéticos, los estudios manifestaron la importancia de la infiltración inflamatoria en el miocardio del ventrículo derecho en las dos terceras partes de los pacientes. En algunos sujetos también se diagnosticaron virus cardiotróficos pero aún no se sabe si la inflamación es consecuencia de la transformación fibrosa y grasa del miocardio o si representa un factor desencadenante de displasia. Las investigaciones más recientes revelaron que la apoptosis es responsable de la pérdida de células miocárdicas, un fenómeno atribuible a factores todavía desconocidos. Sin embargo, este hallazgo podría explicar, en parte, por qué la enfermedad es más común en varones: se sabe que los estrógenos ejercen efectos cardioprotectores. Otro elemento desencadenante podría estar representado por la estimulación adrenérgica y el estrés biomecánico: ambos explicarían la aparición de síntomas en el contexto del ejercicio intenso.

Los estudios en mellizos monocigóticos son de gran valor en las enfermedades hereditarias con diferentes fenotipos, posiblemente atribuibles a factores ambientales. En los primeros mellizos descritos en el presente trabajo sólo uno de ellos presentaba trastornos del ritmo cardíaco y requirió tratamiento. Sin embargo, ambos mostraron una morfología muy parecida. Cabe destacar, señalan los autores, que la arritmia sólo estuvo presente en el sujeto que participaba intensamente en actividades deportivas.

En el segundo par, la diferencia más importante se detectó en términos de la morfología del ventrículo derecho. Una de las hermanas presentaba enfermedad muy discreta y sólo se realizó diagnóstico por los antecedentes familiares. A pesar del fenotipo podría considerarse una portadora de una mutación MAVD debido a que su hijo presentó el síndrome completo. El gen mutado se expresó mucho más claramente en su otra hermana, también asintomática.

Coincidentemente con las observaciones de otros autores, el curso clínico de la enfermedad en los pacientes descritos en esta oportunidad fue considerablemente variable, incluso en individuos con un estilo de vida, dieta y antecedentes semejantes. A pesar de la similitud morfológica de los corazones, las manifestaciones clínicas pueden diferir en gravedad y pueden aparecer en diferentes edades. La investigación futura será de gran utilidad para determinar las causas y los mecanismos patológicos que contribuyen a la MAVD, concluyen los autores.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología