Presentan los Resultados de Ensayos en Fase II y III de Anacetrapib

• AUTOR :
• TITULO ORIGINAL : Anacetrapib
• CITA : American Journal of Cardiovascular Drugs 10(4):267-270, 2010
• MICRO : Aspectos farmacodinámicos y terapéuticos del anacetrapib, un nuevo agente hipolipemiante que puede aumentar los niveles de colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad con un perfil aceptable de seguridad.

Introducción

Se está estudiando el anacetrapib, una oxazolidinona que podría usarse para el tratamiento de la aterosclerosis, la hipercolesterolemia y la dislipidemia mixta. Esta droga es un inhibidor selectivo de la proteína que transfiere los ésteres de colesterol desde las lipoproteínas de alta densidad (HDL) hacia las lipoproteínas de baja densidad (LDL). Está demostrado que los niveles de colesterol asociado con HDL (HDLc) son inversamente proporcionales al riesgo de presentar enfermedad cardiovascular; sin embargo, existen pocas terapias que puedan aumentar los niveles de estas lipoproteínas, como la niacina, sola o asociada con estatinas, y el gemfibrozil.

El anacetrapib representa un nuevo enfoque para incrementar los niveles de HDLc y reducir el riesgo de presentar enfermedad cardiovascular. Está en fase II de la investigación clínica para el tratamiento de la hiperlipidemia en los EE.UU. y Japón, y de la hipercolesterolemia en los EE.UU., y en fase III para el tratamiento de la aterosclerosis en los EE.UU., Alemania, España y Austria.

El objetivo de esta revisión consistió en presentar el desarrollo histórico y los hallazgos científicos de los ensayos clínicos realizados con anacetrapib.

Aspectos clave del desarrollo de anacetrapib

En abril de 2008 se inició un ensayo de fase III con el objeto de valorar la tolerabilidad y la eficacia a largo plazo del tratamiento con anacetrapib agregado a la terapia con estatinas en los pacientes con enfermedad coronaria u otro trastorno de riesgo equivalente, para el que se reclutaron 1 623 participantes provenientes de 4 países. Los criterios principales y secundarios de valoración fueron la disminución del colesterol asociado a LDL (LDLc), en comparación con placebo luego de un período de 24 semanas, el aumento del HDLc al cabo de 76 semanas y la determinación de la seguridad de su empleo.

Con respecto a la dislipidemia mixta, también se completó la etapa de reclutamiento de 400 pacientes japoneses con hiperlipidemia para realizar un estudio de fase II que evaluó la seguridad y la eficacia de anacetrapib en dosis de 10 mg, 40 mg, 100 mg o 300 mg diarios durante 8 semanas, solos o en combinación con atorvastatina. El criterio principal de evaluación fue el porcentaje de la variación en el LDLc desde los valores basales hasta aquellos alcanzados al cabo de las 8 semanas de duración del ensayo. También se está llevando a cabo un estudio ede fase I, aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo y con un grupo de estudio paralelo con el objeto de evaluar el efecto de anacetrapib en el metabolismo de las lipoproteínas cuando esta droga se suma a un régimen terapéutico con atorvastatina en los pacientes con hiperlipidemia. Se estima que se reclutarán 10 pacientes para este ensayo de 12 semanas en EE.UU.

En abril de 2008 se finalizó un ensayo de fase IIb que investigó la eficacia del tratamiento de la hipercolesterolemia o de la hiperlipidemia mixta con anacetrapib solo o en combinación con atorvastatina. Este estudio demostró efectos favorables sobre los niveles de los lípidos plasmáticos, pero no se observaron cambios en la presión arterial. En la fase inversa del estudio, los cambios en los lípidos persistieron en ambos grupos que recibían la dosis máxima del anacetrapib, como también en combinación con atorvastatina.

En un ensayo de fase II se observó que el anacetrapib disminuye los niveles de LDLc e incrementa los de HDLc en forma dependiente de la dosis en voluntarios sanos y en pacientes con hiperlipidemia. El primer grupo recibió anacetrapib en dosis de 50 a 800 mg/día o bien placebo, durante 2 semanas. El segundo grupo fue tratado con anacetrapib en dosis de 10 a 300 mg/día, durante 28 días. La droga en estudio fue bien tolerada en todas las dosis empleadas.

En un estudio de 22 pacientes, con edades que variaron entre los 45 y los 75 años, se halló que una dosis de 150 mg/día de anacetrapib no se asoció con cambios significativos en la presión arterial. Esta prueba fue diseñada para confirmar el efecto del anacetrapib sobre la presión arterial, un efecto adverso que presentaba el torcetrapib, motivo por el que se retiró del mercado.

Además, se ha iniciado un estudio abierto ede fase I en el que evalúan la farmacocinética y la tolerabilidad de una dosis única de anacetrapib en pacientes con insuficiencia renal y otro ensayo similar en pacientes con insuficiencia hepática.

Efectos adversos

En el ensayo de fase IIb mencionado, el cese del tratamiento fue bien tolerado. La incidencia de efectos adversos fue similar en todos los grupos terapéuticos y no aparecieron efectos adversos graves. Se observaron elevaciones clínicamente relevantes de las transaminasas y de la creatinfosfoquinasa no relacionadas con las dosis; sin embargo no se presentaron casos de hepatitis, miopatía o rabdomiólisis. Estos hallazgos fueron confirmados en otro ensayo de fase II, controlado con placebo. Además, se ha demostrado que anacetrapib no aumenta la presión diastólica ni sistólica en voluntarios sanos.

Farmacodinamia

En un estudio controlado con placebo, realizado en 48 voluntarios sanos, se halló que el anacetrapib disminuye el LDLc entre un 36.02% y un 56.66% y aumenta el HDLc entre un 98.30% y un 118.23%, según las dosis empleadas (desde 50 mg hasta 800 mg diarios). Ambas variaciones dependen de la dosis, como también la inhibición de la proteína que transfiere los ésteres de colesterol.

Ensayos terapéuticos

En el ensayo de fase IIb también se encontró que anacetrapib ejerce un efecto favorable sobre el perfil lipídico del plasma. En la primera parte del estudio se evaluaron los niveles de lípidos durante 8 semanas y, en la segunda, se analizaron durante 8 semanas luego del cese del tratamiento con anacetrapib. En la primera parte, la monoterapia con anacetrapib en dosis de 10 mg, 40 mg, 150 mg y 300 mg disminuyó los niveles de LDLc en un 16%, 27%, 40% y 39%, respectivamente, frente al grupo que recibió placebo. El esquema combinado con atorvastatina produjo una reducción significativa del LDLc y aumento del HDLc de forma dependiente de la dosis en comparación con la monoterapia con atorvastatina. Además, el anacetrapib modificó los niveles de las apolipoproteínas. En la segunda etapa del ensayo, el porcentaje de variación del LDLc fue de 0%, 1.2%, 9,3% y 15.3% (en orden respectivo a las dosis antes mencionadas) con respecto al grupo control. El porcentaje de cambio del HDLc fue de 3.7%, 18.6%, 40.5% y 43.4%, en igual orden, y la reducción del colesterol total, de 0.3%, 3.8% y 1.9% para las distintas dosis. Una vez transcurridas 8 semanas desde el cese de la terapia combinada disminuyeron los porcentajes de cambio de los niveles de LDLc, de HDLc y de colesterol total.

En un ensayo de fase II realizado en 48 pacientes con hiperlipidemia, que recibieron cuatro dosis diarias de anacetrapib junto con las comidas, se observaron modificaciones similares en los niveles de LDLc y HDLc.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica