Respuesta Clínica de la Presión Arterial a Dos Formulaciones de Sales de Amlodipina, Adipato y Besilato, en Pacientes Adultos Coreanos con Hipertensión Leve a Moderada: Comparación Multicéntrica, Aleatorizada, a Doble Ciego, con Grupos Paralelos, de 8 semanas de Duración

• AUTOR : Lee H, Kang H, Koo B y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Clinic Blood Pressure Responses to Two Amlodipine Salt Formulations, Adipate and Besylate, in Adult Korean Patients with Mild to Moderate Hypertension : A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Parallel-Group, 8-Week Comparison
• CITA : Clinical Therapeutics 27(6):728-739, Jun 2005
• MICRO : La eficacia y tolerabilidad del adipato de amlodipina, una nueva formulación, no es inferior a la del besilato de amlodipina, la formulación convencional; ambas presentaciones redujeron los niveles de ácido úrico.

Introducción

Luego de una única dosis oral, la amlodipina (AML) se absorbe casi completamente en el intestino, su nivel plasmático pico se produce después de 6 a 12 horas, su biodisponibilidad es relativamente alta -del 60% al 80% (efecto de primer pasaje)- y la vida media de eliminación es larga, de 35 a 50 horas. En la formulación comercialmente disponible, la AML está conjugada con sal de besilato, que incrementa la solubilidad en agua. Se ha elaborado recientemente una nueva presentación, en la cual la base libre de AML se conjuga con adipato, una sal químicamente diferente; el adipato de AML es similar al besilato de AML en términos de propiedades físicas, solubilidad y características de procesamiento durante la producción de la tableta, pero es más fotoestable que el besilato.

El objetivo del presente estudio fue evaluar y comparar los efectos antihipertensivos y la tolerabilidad del adipato de AML respecto del besilato de AML en pacientes con hipertensión arterial (HTA) de intensidad leve a moderada.

Material y métodos

Se seleccionaron personas de ambos sexos entre los 18 a 75 años con HTA esencial no complicada. El criterio de ingreso fue una presión diastólica (PAD) igual o mayor de 90 mm Hg y menor o igual a 109 mm Hg luego de un período de placebo de 2 semanas de duración. Los criterios de exclusión comprendieron cualquier alteración importante que pudiera limitar la capacidad de los pacientes para participar de este estudio, enfermedad cardiovascular significativa (angina, infarto, enfermedad cerebrovascular, o arritmia significativa en los 6 meses previos), diabetes no controlada (glucosa posprandial igual o mayor de 198 mg/dl) y HTA secundaria. En las mujeres se descartó el embarazo antes del ingreso al estudio y se requirió la utilización de un método anticonceptivo aceptable.

El estudio, realizado en 15 ciudades de la República de Corea, se dividió en 3 fases: 1-, de detección inicial; 2-, un período de 2 semanas de placebo a simple ciego; y 3-, un período de tratamiento activo de 8 semanas a doble ciego. Los pacientes que reunieron los criterios de inclusión durante la fase 1 ingresaron a la fase 2. No se permitió la utilización de otra medicación antihipertensiva en ninguna fase del estudio; al finalizar la etapa de placebo, los pacientes cuya PAD se encontraba entre 90 mm Hg y 110 mm Hg ingresaron al período de tratamiento activo. En esta fase los pacientes fueron asignados aleatoriamente a recibir en una toma 5 mg/día de una de las dos sales de AML evaluadas. Si la PAD a las 4 semanas era menor de 90 mm Hg los pacientes debían continuar con el mismo esquema hasta completar el período de seguimiento; en caso de que no alcanzaran esos niveles, se duplicaba la dosis por otras 4 semanas.

El criterio principal de valoración de la eficacia fue la no inferioridad en los efectos sobre la PAD del adipato después de 8 semanas de tratamiento en comparación con el besilato. Los criterios secundarios de valoración de la eficacia incluyeron cambios en la PAD, presión arterial sistólica (PAS) y porcentaje de respuesta (definido como la proporción de pacientes cuya PAD fue menor de 90 mm Hg o cuya PAD tuvo una reducción respecto del ingreso igual o mayor de 10 mm Hg) luego de 8 semanas de tratamiento. Las variables de seguridad incluyeron la incidencia de todos los efectos adversos y de los efectos adversos relacionados con la droga, los cambios en las determinaciones de laboratorio y el número de pacientes que suspendieron el tratamiento.

Resultados

En la fase de placebo se incluyeron 212 pacientes, de los cuales 211 ingresaron a la fase activa de tratamiento; 106 fueron aleatoriamente asignados a recibir adipato de AML y 105, besilato de AML. Las características demográficas y los valores de PAS y PAD fueron comparables entre los grupos. Luego de 4 semanas de tratamiento, el 27.4% de los pacientes del grupo de adipato y el 27.6% del grupo de besilato no habían alcanzado el objetivo de PAD, por lo que fue necesario duplicar la dosis. Al finalizar las 8 semanas de tratamiento la dosis media de AML por día (como AML de base) en el grupo de adipato fue de 6.46 mg y de 6.48 mg en el de besilato. No se observaron diferencias significativas en la proporción de pacientes que interrumpieron el estudio ni en la incidencia de efectos adversos entre los grupos. Un paciente en el grupo adipato de AML fue excluido por falta de adherencia.

El promedio de cambio de la PAD fue de 15.2 mm Hg en el grupo de adipato y de 14.2 en el de besilato; este cambio fue significativo en ambos grupos y no hubo diferencias entre ellos; el adipato de AML no resultó inferior al besilato de AML. El promedio de cambio de la PAS fue de 24.9 mm Hg en el grupo de adipato y de 22 mm Hg en el de besilato; el cambio fue significativo para ambos grupos y no hubo diferencias significativas entre ellos.

Luego de 4 semanas, la mayoría de los pacientes había tenido respuesta favorable en ambos grupos; sin embargo, el 27.4% de los pacientes tratados con adipato de AML y el 27.6% con besilato de AML no alcanzaron el objetivo de PAD. A las 8 semanas, el 92% de los pacientes del grupo de adipato y el 95.4% del grupo de besilato alcanzaron una PAD menor de 90 mm Hg o la PAD se había reducido en 10 mm Hg o más, sin diferencias significativas entre los grupos.

La incidencia de cualquier efecto adverso fue similar entre los grupos, 20.8% para el grupo de adipato y 25.7% para el de besilato (diferencia no significativa). Los efectos adversos relacionados con la droga afectaron al 5.7% de los pacientes del grupo de adipato y al 12.4% del grupo de besilato; esta diferencia no fue significativa; los más frecuentes relacionados con el tratamiento en el grupo de adipato fueron el rubor (flushing) facial, en 2 pacientes, y picazón en otros 2; en el grupo de besilato fueron cefaleas, en 5 pacientes, y rubor facial en 3. Además, 1 paciente en el grupo de adipato y 2 en el de besilato presentaron edema de tobillo. En opinión de los investigadores, ninguno de los efectos adversos severos observados en ambos grupos se relacionó con la droga en estudio.

Hacia el final del estudio, en ambos grupos se observó un descenso significativo de los niveles de ácido úrico, por lo que la proporción de pacientes con hiperuricemia disminuyó en ambos grupos. Este efecto se mantuvo luego de excluir del análisis a los pacientes que recibían diuréticos, principalmente hidroclorotiazida.

Discusión

Según los resultados de este estudio, el adipato de AML no fue inferior a la formulación convencional, el besilato de AML, en la reducción de la PAS y PAD en pacientes coreanos adultos con HTA esencial de intensidad leve a moderada. La proporción de pacientes que necesitaron incremento de la dosis inicial también fue similar en ambos grupos. La reducción de la presión arterial con ambas preparaciones de AML fue mayor en este estudio que en uno publicado previamente.

La tolerabilidad del adipato de AML fue comparable a la del besilato, según la incidencia de efectos adversos relacionados con el fármaco. A diferencia de los bloqueantes cálcicos de corta acción, las preparaciones estudiadas no produjeron incremento de la frecuencia cardíaca. La estabilidad de la frecuencia cardíaca es clínicamente relevante, debido a que constituye un factor de riesgo cardiovascular importante en la población general; su aumento es potencialmente más desfavorable cuando un factor de riesgo adicional, como la HTA, ya está presente.

Por último, ambas preparaciones de la AML disminuyeron significativamente los niveles de ácido úrico después de 8 semanas de tratamiento; este efecto se mantuvo una vez excluidos del análisis los pacientes que utilizaban diuréticos. La reducción del ácido úrico puede ser explicada por un aumento en la filtración glomerular y como consecuencia de un efecto uricosúrico. Esta propiedad uricosúrica de la AML puede ser útil en pacientes hiperuricémicos que requieren tratamiento antihipertensivo, y para atenuar el aumento esperado en los niveles de ácido úrico cuando la AML se utiliza en combinación con hidroclorotiazida.

Las limitaciones del trabajo fueron: el tamaño pequeño de la muestra, el período corto de seguimiento, y la utilización en la valoración de los resultados de la presión clínica en lugar de la obtenida por el monitoreo ambulatorio de 24 horas.

Conclusiones

En este estudio de pacientes coreanos con HTA leve a moderada, la disminución de la PAD luego de 8 semanas de tratamiento con una nueva formulación de AML, el adipato de AML, no fue inferior a la observada luego del tratamiento con la formulación convencional, el besilato de AML. Los pacientes tratados con adipato también presentaron una reducción de la PAS que no fue significativamente diferente respecto de los pacientes tratados con la sal convencional. Ambas formulaciones fueron bien toleradas.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología