La Participación Cerebral del Citocromo P450 en la Farmacocinética Clínica: Modulación por Compuestos Endógenos

• AUTOR : Gervasini G, Carrillo JA y Benitez J
• TITULO ORIGINAL : Potential Role of Cerebral Cytochrome P450 in Clinical Pharmacokinetics: Modulation by Endogenous Compounds
• CITA : Clinical Pharmacokinetics 43(11):693-706, 2004
• MICRO : En este artículo se analiza la presencia de las isoformas CYP1A2, CYP2C9 y CYP2D6 en el cerebro, así como la posible existencia de un metabolismo cerebral, y se discuten las consecuencias de la modulación endógena de estas isoenzimas por parte de los neurotransmisores.

Las variaciones en el metabolismo de los fármacos entre distintos sujetos han sido consideradas por mucho tiempo como el origen de las diversas respuestas a las drogas. De hecho, la relevancia clínica de tal variabilidad se traduce tanto en el fracaso terapéutico como en la aparición de efectos adversos asociados. Por lo tanto, las drogas de estrecho margen terapéutico son las que pueden resultar especialmente afectadas por tales variables, en particular los fármacos psicotrópicos.

Debido al papel fundamental que las enzimas del sistema citocromo P450 (CYP) desempeñan en el metabolismo de drogas y xenobióticos, muchos de los estudios que informan la variabilidad de respuestas a dichas drogas se relacionan con la variabilidad de la actividad de las enzimas del CYP.

El CYP es una superfamilia de hemoproteínas que son las oxidasas terminales del sistema de oxidasas de función mixta. Existen aproximadamente 50 enzimas CYP conocidas en el cuerpo humano y aquellas que pertenecen a las familias CYP1, CYP2 y CYP3 son las responsables de llevar a cabo la mayor parte del metabolismo hepático de los fármacos.

El citocromo P450 (CYP) en el cerebro

La presencia del CYP en el cerebro de la rata fue informada por primera vez en 1977 y también ha sido detectado en cerebros humanos post mortem. En experimentos con animales los niveles cerebrales de este sistema enzimático resultaron del 1% al 10% de los correspondientes valores hepáticos. Sin embargo, los niveles de CYP cerebrales en el ser humano parecen ser en proporción más elevados, en virtud de los cambios autolíticos que tienen lugar entre la muerte y la autopsia.

Estudios recientes han mostrado la presencia y actividad de un número de isoformas CYP en la membrana mitocondrial y en los procesos neuronales como los árboles dendríticos de las células de Purkinje del cerebelo o células piramidales del hipocampo y corteza cerebral.

La modulación de los CYP cerebrales podría constituir un mecanismo regulador local de la actividad enzimática; para aquellos tejidos con baja capacidad de regeneración como el cerebral, dicha modulación probablemente puede tener una importancia toxicológica fundamental.

En esta revisión, los autores evaluaron los siguientes puntos: la presencia de las isoenzimas CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 y CYP3A4 en el cerebro; la supuesta función de dichas enzimas en el tejido cerebral; las consecuencias a nivel del metabolismo local; y las consecuencias potenciales de la modulación local por compuestos endógenos tales como los neurotransmisores.

CYP1A2

Presencia del CYP1A2 en el cerebro y variabilidad de su actividad enzimática

En el cerebro humano se ha detectado ARNm CYP1A2 en el cerebelo, lóbulos frontal y occipital, protuberancia, núcleo rojo, sustancia nigra y bajos niveles en los ganglios basales. También se ha detectado actividad CYP1A2 microsómica y mitocondrial en seis regiones diferentes, obtenidas tras autopsia, tales como las cortezas frontal, temporal y parietal, hipocampo, complejo putamen-pálido y en el cerebelo.

Esta isoenzima esta involucrada en el metabolismo de numerosos fármacos psicotrópicos como la amitriptilina, cafeína, imipramina, fluvoxamina, clozapina y olanzapina, entre otros.

Los estudios de genotipificación han mostrado recientemente que existen muchos polimorfismos en el gen CYP1A2, lo que sumado a la gran inducibilidad de esta isoforma por factores tales como el humo del cigarrillo o los contaminantes ambientales constituye un elemento crítico para la respuesta clínica a las drogas metabolizadas por el CYP1A2.

Modulación de la actividad CYP1A2 por compuestos endógenos

A través de una investigación se mostró que la actividad CYP1A2 podía ser inhibida por neurotransmisores en los microsomas hepáticos humanos. En dicho estudio, tal actividad fue inhibida por muchos neurotransmisores y sus metabolitos, como la serotonina y la triptamina, que mostraron una muy alta actividad inhibitoria del tipo competitivo.

Otro ensayo mostró que la estimulación de la respuesta inmune, especialmente la liberación de citoquinas, se encuentra asociada con la inhibición de esta isoenzima en astrocitos aislados, obtenidos de las ratas. La modulación del CYP1A2 por compuestos endógenos tales como los neurotransmisores y las citoquinas podría contribuir a los fenómenos tóxicos que presentan los fármacos o alterar vías metabólicas normales.

CYP2C9

Esta isoforma pertenece a la subfamilia CYP2C, la cual representa el 20% del total de los CYP en los microsomas hepáticos humanos.

Si bien se ha demostrado por transcripción inversa de la reacción en cadena de la polimerasa (RT-PCR) que estas isoformas se distribuyen ampliamente en el cerebro de las ratas, no existe evidencia hasta la fecha de la actividad de dicha proteína y por lo tanto las consecuencias metabólicas de ésta en el cerebro son meramente especulativas.

CYP2D6

Esta isoenzima se distribuye ampliamente en el cerebro humano y se la ha detectado en regiones específicas tales como la corteza frontal, putamen, hipocampo y células de Purkinje del cerebelo.

Existen algunos datos que indican que la actividad CYP2D6 en el cerebro puede estar afectada por la variabilidad genética. Se sabe que la biotransformación de la codeína en morfina es mediada por el CYP2D6 y se ha mostrado que la O-desmetilación de la codeína se lleva a cabo en el cerebro de la rata, al menos en sus fases iniciales. Cuando se midió el efecto analgésico producido por dosis de morfina y codeína que resultaron en la misma concentración plasmática de morfina, se observó que dicho efecto fue mucho mayor luego de la administración de codeína, indicando que la morfina se formó, además, de la codeína en su sitio de acción cerebral. En un estudio se observó que los metabolizadores lentos del CYP2D6 fracasaron en obtener el mismo nivel de analgesia que los metabolizadores rápidos, mostrando que los fenotipos poseen diferencias farmacocinéticas significativas en la formación de morfina tras la administración de codeína.

Sin embargo, el hecho de que la quinidina, un inhibidor específico del CYP2D6 que no atraviesa la barrera hematoencefálica, sea capaz de deteriorar la biotransformación de codeína a morfina establece el interrogante de cuán importante es in situ el metabolismo cerebral del CYP2D6. Por el contrario, los inhibidores de esta isoforma no parecen tener utilidad en el tratamiento de la dependencia de la codeína. Por lo tanto, es posible especular que el metabolismo local tenga probablemente una importancia cualitativa más que cuantitativa.

Modulación cerebral local del CYP2D6

Un estudio llevado a cabo por los autores mostró que algunos neurotransmisores y moléculas relacionadas, tales como la epinefrina, serotonina, triptamina, 5-hidroxitriptofol, tirosina y norepinefrina exhiben una potente actividad inhibitoria enzimática.

Sustratos endógenos para el CYP2D6

Los neurotransmisores no son solamente moduladores de la actividad CYP2D6 sino que pueden ser sustratos de la enzima. Se ha propuesto que la triptamina se metaboliza por esta isoforma en triptofol en los microsomas hepáticos humanos. Otros compuestos como la 5-metoxi-N,N-dimetiltriptamina y la pinolina, ambos con propiedades psicotrópicas, son sustratos endógenos de alta afinidad por el CYP2D6.

La tiramina, una oligoamina que existe en el cerebro y en elementos exógenos como los quesos y el vino, ha sido propuesta como sustrato de esta isoenzima, hallazgo que junto con la posible modulación de la actividad dopaminérgica por parte de los niveles de CYP2C sustenta la existencia de una relación entre la transmisión dopaminérgica y los CYP presentes en el cerebro.

También existen estudios muy recientes, y contradictorios, que vinculan al polimorfismo CYP2D6 con la enfermedad de Parkinson, trastornos de personalidad y la enfermedad de Alzheimer.

CYP3A

Las enzimas de la subfamilia CYP3A son las especies predominantes del metabolismo de fase 1. Esta subfamilia está compuesta por al menos tres diferentes genes: CYP3A4, CYP3A5 y CYP3A7. Entre estas enzimas, el CYP3A4 es la isoforma más importante ya que contribuye con el 30% del total de CYP hepáticos. El CYP3A5 posee una actividad catalítica similar al CYP3A4 y el CYP3A7 es la enzima hepática predominante en el feto.

Presencia del CYP3A en el cerebro

En humanos se ha detectado ARNm CYP3A mediante técnicas RT-PCR principalmente en la región de la protuberancia. El ARNm CYP3A4 se ha detectado en los ganglios basales y la corteza frontal.

Papel del CYP3A4 en el metabolismo de drogas neuroactivas

El CYP3A4 es responsable del metabolismo de un gran número de drogas psicoactivas, incluidos numerosos ansiolíticos, hipnóticos, antidepresivos, antipsicóticos, antiepilépticos, xenobióticos y muchos compuestos endógenos. Esto motiva que exista un gran número de interacciones con este sistema enzimático.

Existen numerosos informes previos dando cuenta de la existencia de actividad CYP3A4 en el tejido nervioso humano. Estudios in vitro han identificado a la enzima como responsable de la desmetilación de la amitriptilina en nortripitilina así como su intervención en el metabolismo del alprazolam, testosterona y selegilina.

Modulación del CYP3A por compuestos endógenos

Debido a la presencia del CYP3A4 en el cerebro y su papel fundamental en el metabolismo de las drogas psicoactivas, la modulación local de la actividad cerebral del CYP3A4 constituye una causa principal de variabilidad entre individuos, por lo cual este mecanismo puede generar variabilidad en la respuestas farmacológicas. Esta última puede estar reforzada por las diferentes variantes alélicas defectuosas que se han mostrado para CYP3A4 o CYP3A5. La modulación local también puede ser producida por compuestos endógenos como los neurotransmisores y compuestos relacionados como la serotonina, epinefrina y el 5-hidroxitriptofol, que inhiben la actividad del CYP3A.

Naturaleza de la modulación endógena

El hecho de que la serotonina exhiba un efecto competitivo inhibitorio para 3 enzimas CYP (CYP1A2, CYP2D5 y CYP3A4) con diferentes especificidades de sustrato, plantea la posibilidad de que la inhibición se deba parcialmente a la interacción con la actividad de la nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH) reductasa acoplada con la actividad de las enzimas CYP.

Es interesante el hecho de que los neurotransmisores, y no sus precursores o metabolitos, sean los más potentes inhibidores de la actividad CYP, especialmente la serotonina.

Perspectivas y conclusiones

La posibilidad de la existencia de un metabolismo local cerebral para las drogas psicoactivas debe ser tenida en cuenta a la hora de mejorar la eficiencia y la seguridad de una terapia farmacológica.

La determinación de los metabolitos y sus moléculas de origen (drogas madre) ha probado ser un método útil para comprender los procesos metabólicos de las enfermedades neurológicas. Por lo tanto, la determinación de estos parámetros será muy útil para evaluar la biotransformación local mediada por citocromos.

Por ejemplo, las concentraciones de morfina y glucurónido de morfina se pueden determinar rutinariamente en el líquido cefalorraquídeo a través de cromatografía líquida de alta resolución con detección electroquímica. Esto puede resultar muy útil en los metabolizadores lentos del CYP2D6 y los que tienen bajo umbral para el dolor.

Los autores han propuesto que el CYP2C9 cerebral regula el flujo cerebral al metabolizar al ácido araquidónico en ácidos epoxieicosatrienoicos, los que son dilatadores muy potentes del parénquima cerebral. Por lo tanto, la inhibición de la actividad CYP2C9 por la serotonina podría estar relacionada con el efecto vasoconstrictor evocado por dicho neurotransmisor.

Si se tiene en cuenta el fenotipo acetilador del paciente se pueden evitar interacciones que provoquen efectos adversos no deseados.

Sin embargo, persisten muchos interrogantes tales como si la variación de los niveles de las enzimas CYP del cerebro puede afectar la dosis requerida de las drogas psicoactivas; si la inhibición de las enzimas CYP in vitro se puede traducir en una regulación real in situ con concentraciones in vivo y si esta regulación puede modular la respuesta a los fármacos.

Debido a que éste es un campo extraordinariamente complejo, se requieren más estudios que identifiquen los sustratos endógenos y los moduladores de las enzimas CYP. Tales estudios ayudarán a explicar las variaciones del metabolismo mediado por los CYP para las drogas psicoactivas y a encontrar las dosis óptimas para dichos agentes.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología