Biodisponibilidad de los Péptidos Inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina I

• AUTOR : Vermeirssen V, Camp JV y Verstraete W
• TITULO ORIGINAL : Bioavailability of Angiotensin I Converting Enzyme Inhibitory Peptides
• CITA : British Journal of Nutrition 92(3):357-366, Sep 2004
• MICRO : Los péptidos biológicamente activos derivados de alimentos -especialmente lácteos- con capacidad de inhibir la enzima convertidora de angiotensina I en el sistema cardiovascular podrían ser de mucha utilidad en el tratamiento y prevención de la hipertensión.

La nutrición apunta cada vez más a ser una ciencia que contribuya en la prevención de enfermedades. En este contexto, recientemente se identificaron varios péptidos biológicamente activos a partir de alimentos naturales y modificados, entre ellos los que inhiben la enzima convertidora de angiotensina (ECA) I, con potenciales propiedades antihipertensivas in vivo. Debido a que la hipertensión es uno de los problemas de salud pública más importante del mundo, tales péptidos inhibidores incorporados a los alimentos o a productos nutracéuticos podrían ser particularmente interesantes para mantener la salud de la población.

Muchos estudios prestaron atención a la producción y aislamiento de péptidos inhibidores a partir de diversas proteínas de la dieta. Para que tengan acción hipotensora luego de su ingesta deben llegar al torrente circulatorio en forma activa. En esta revisión se analizan distintos aspectos relacionados con la biodisponibilidad de estos elementos en relación con su uso preventivo y terapéutico.

Péptidos inhibidores de la ECA

Los péptidos funcionales y biológicamente activos derivados de alimentos, además de su valor nutritivo, tienen la capacidad de ejercer funciones fisiológicas. Son inactivos en la proteína original pero una vez liberados actúan como compuestos reguladores con actividad tipo hormonal por su secuencia de aminoácidos.

Habitualmente contienen 2 a 20 aminoácidos por molécula, que son liberados de la proteína original durante la digestión gastrointestinal o durante el procesamiento del alimento. Son total o parcialmente resistentes a la hidrólisis y pueden entrar en la circulación periférica intactos por su bajo peso molecular o pueden ejercer efectos en el aparato gastrointestinal.

Hasta la fecha, las proteínas de la leche representan la fuente más importante de péptidos biológicamente activos. No tienen o tienen poca actividad en su estado nativo pero la digestión proteolítica permite la liberación y activación de numerosos péptidos funcionalmente activos. Muchas regiones en la secuencia primaria de aminoácidos de las proteínas de la leche tienen péptidos con secuencias que se superponen pero que ejercen distintos efectos biológicos; estas regiones se consideran «zonas estratégicas», parcialmente protegidas de la degradación proteolítica.

La ECA desempeña un papel importante en el sistema renina-angiotensina que regula la presión arterial y el equilibrio de agua y sal. En el sistema cardiovascular, la ECA convierte la angiotensina I en angiotensina II, un fuerte vasoconstrictor, y degrada la bradiquinina, un vasodilatador. Es por ello que la inhibición de la ECA -mediante drogas como el captopril o por péptidos inhibidores naturales- se asocia con efecto antihipertensivo en el hombre y en animales. Recientemente se aislaron péptidos inhibidores derivados de caseína (casoquininas) y suero (lactoquininas). Aunque la especificidad precisa del sustrato aún no se comprende con certeza, la ECA parece preferir sustratos o inhibidores competitivos con residuos de aminoácidos hidrófobos en las tres posiciones C-terminales. Sin embargo, la arginina y la lisina en esa posición también podrían participar en la potencia inhibidora. En este contexto, se considera que en el mecanismo de inhibición de la ECA interviene la interacción con un sitio de unión aniónico, distinto del sitio catalítico. Por ello, la conformación del péptido contribuiría a la potencia inhibidora. Dadas las diferencias en la especificidad del sustrato entre los dos sitios catalíticos de la ECA, los inhibidores de la ECA sólo pueden bloquear uno de ellos. Todos los péptidos inhibidores se unen a la región C-terminal pero los hidrófobos se unen al sitio N-terminal y por ello son mejores bloqueantes de la producción de angiotensina II. Además, este modelo podría explicar por qué los inhibidores hidrófobos tienen beneficios locales específicos, por ejemplo evitar el daño orgánico además de reducir la presión arterial sistémica.

Hipertensión

Es el aumento sostenido de la presión arterial; se asocia con mayor riesgo de enfermedad cardiovascular. Es una de las enfermedades crónicas más comunes en las sociedades occidentales. Su prevalencia aumenta con la edad y se estima que alrededor del 65% de las personas de 65 a 74 años tienen hipertensión. Las modificaciones del estilo de vida y la terapia son las dos estrategias más importantes para descender la presión arterial. Se ha visto que incluso cambios pequeños se asocian con disminución sustancial del riesgo cardiovascular. Por su parte, el estudio Dietary Approaches to Stop Hypertension demostró que la dieta rica en frutas, vegetales y productos lácteos con bajo contenido en grasas se asocia con descenso importante de la presión arterial. Es posible que los péptidos inhibidores de la ECA liberados a partir de las proteínas contribuyan considerablemente al efecto beneficioso observado. Asimismo, varios estudios en ratas espontáneamente hipertensas (spontaneously hypertensive rats, SHR) sugieren la acción preventiva de la dieta rica en péptidos inhibidores de la ECA.

En comparación con las drogas, los péptidos derivados de alimentos tienen algunas ventajas, esencialmente la ausencia de efectos adversos, entre ellos tos seca y angioedema, manifestaciones clásicamente asociadas con los fármacos sintéticos. Aunque no es la intención que los péptidos naturales reemplacen las drogas, indudablemente ocupan un lugar primordial en la prevención y en las primeras etapas del tratamiento de pacientes con hipertensión leve.

Actividad inhibidora de ECA versus efecto antihipertensivo

Si bien la actividad inhibidora de la ECA es un marcador de la respuesta biológica, la demostración del efecto antihipertensivo representa el punto de evaluación, indicador de riesgo cardiovascular. El efecto antihipertensivo puede ser valorado en SHR, genéticamente predispuestas a presentar hipertensión, así como en trabajos clínicos en enfermos hipertensos. Como ejemplo de la relación entre estructura y actividad, la actividad inhibidora de los dipéptidos con tirosina es mayor que la de aquellos con fenilalanina, aunque inferior a la de los que tienen prolina en el extremo C-terminal. Luego de la administración oral de dipéptidos con tirosina en SHR se constata una reducción lenta pero sostenida de la presión arterial sistólica. En cambio, los dipéptidos con fenilalanina originan una disminución más rápida pero de más corta duración.

Sin embargo aún es difícil establecer una comparación directa entre lo que se observa in vitro y lo que ocurre in vivo. En primer lugar debe tenerse en cuenta que la biodisponibilidad luego de la administración por vía oral tiene importancia decisiva. Es esencial que los péptidos permanezcan activos durante la digestión y absorción gastrointestinal y que alcancen el sistema cardiovascular. En segundo lugar, otros mecanismos antihipertensivos distintos de la inhibición de la ECA pueden ser igualmente importantes. En el caso del derivado opiáceo y del péptido inhibidor de la ECA a -lactorfina se vio que la actividad opioide es responsable de la reducción de la presión arterial dependiente de la dosis, luego de la administración por vía subcutánea. De hecho, el efecto se revierte con naloxona, un antagonista específico de los receptores de opiáceos.

Los resultados en conjunto de estudios experimentales indican que en comparación con las drogas antihipertensivas, los péptidos inhibidores de la ECA derivados de alimentos poseen mayor actividad hipotensora in vivo respecto del efecto que se observa in vitro. Es posible que la mayor afinidad tisular y la eliminación más lenta sean algunos de los mecanismos que explican estas diferencias.

Digestión gastrointestinal

La digestión de proteínas comienza en el estómago por acción de la pepsina a pH ácido. En la fase luminal del intestino delgado, los péptidos son fragmentados por proteasas pancreáticas: tripsina, a -quimotripsina, elastasa y carboxipeptidasas A y B a pH más alcalino, como consecuencia de lo cual se forma una mezcla de oligopéptidos y aminoácidos libres. Estos últimos se absorben como tales en los enterocitos a través del borde en cepillo, por distintos sistemas de transporte. Los oligopéptidos sufren hidrólisis por acción de las peptidasas. El borde en cepillo de las células intestinales es particularmente rico en actividad de aminopeptidasa, que complementa a las carboxipeptidasas presentes en el jugo del páncreas. Los péptidos con prolina e hidroxiprolina por lo general son resistentes a la degradación por enzimas pancreáticas. Varios péptidos biológicamente activos aislados de la caseína y de la gelatina tienen un alto contenido en prolina.

En el hombre se investigó la aparición de péptidos derivados de leche y yogur en estómago, intestino y sangre. En estómago se detectaron muchos péptidos derivados de a s1-caseína, b -caseína o k -caseína, mientras que en intestino se recuperaron pequeños péptidos derivados de caseína y lactoferrina. En plasma se comprobó la absorción de dos péptidos largos, caseína glucomacropéptido y el péptido N-terminal f(1-23) de a s1-caseína. Las casoplatelinas se liberan durante la digestión gastrointestinal y se absorben intactas en la sangre, fenómeno que sugiere que ejercen un efecto antitrombótico in vivo. Los fragmentos f(24-35) y f(25-32) de a s1-caseína se liberan en el estómago y las regiones f(25-32) y f(28-35) también se detectan en el duodeno. Dado que contienen secuencias de péptidos inhibidores de la ECA es posible que ejerzan efectos fisiológicos después de su absorción.

Absorción intestinal

Los péptidos con dos o tres aminoácidos se absorben intactos a través de la membrana con ribete en cepillo de las células del intestino por un sistema específico de transporte. El transportador PepT1 utiliza un gradiente transmembrana electroquímico de protones. Los péptidos pequeños se absorben más rápidamente que los aminoácidos libres; una vez en el interior de las células por lo general son hidrolizados a aminoácidos libres por peptidasas, entre ellas, iminodipeptidasa y prolidasa. Estas últimas son de particular interés por su especificidad restringida hacia dipéptidos o péptidos del tipo X-prolina o X-hidroxiprolina. Mediante sistemas específicos de transporte, los aminoácidos cruzan la membrana basolateral y entran en la circulación portal.

El transporte de péptidos intactos desde la luz del intestino hacia la circulación es un fenómeno único que difiere del proceso regular de la digestión y absorción de alimentos. Además de la vía en la que intervienen transportadores, los péptidos pueden ser absorbidos intactos a través de la mucosa intestinal por otros mecanismos; de hecho existen indicios de rutas transcelulares y paracelulares para el pasaje de péptidos intactos. Sin embargo, aún se desconoce su verdadero significado. Algunos péptidos grandes hidrosolubles pueden pasar entre las células mientras que los péptidos liposolubles parecen poder difundir transcelularmente. Asimismo, los péptidos pueden ingresar en las células por endocitosis. La membrana basolateral intestinal también posee un transportador que facilita la salida de pequeños péptidos resistentes a la hidrólisis.

Los péptidos biológicamente activos que se generan en la dieta pueden absorberse intactos a través del intestino y generar efectos locales; sin embargo, la potencia disminuye en la medida que la cadena lateral aumenta. Debido a que en niños la barrera gastrointestinal no es completamente madura, los péptidos y proteínas intactos se absorben mucho mejor en infantes que en adultos. Este hecho, en combinación con la capacidad proteolítica gastrointestinal limitada de los infantes, explica por qué la leche contiene varias proteínas y péptidos biológicos con actividad fisiológica potencial en los más jóvenes.

Uno de los sistemas más empleados para estudiar el transporte intestinal es el de la monocapa Caco-2, un modelo ampliamente usado en estudios de transporte de drogas, que tiene varias propiedades típicas de células epiteliales intestinales diferenciadas. Sin embargo, señalan los autores, en cualquier sistema experimental debe tenerse en cuenta que durante el consumo oral de péptidos con actividad inhibidora de la ECA, la presencia de otros elementos en los alimentos puede ejercer importantes consecuencias sobre la susceptibilidad a la degradación por peptidasas y en el transporte intestinal.

Estabilidad en la sangre

La vida media de ciertos péptidos en plasma es muy corta, de alrededor de 1 minuto. Más aun, la degradación de la angiotensina II tiene lugar en segundos.

Los oligopéptidos con actividad inhibidora de la ECA in vitro deben resistir la actividad enzimática para ejercer efecto antihipertensivo in vivo. En este contexto, los péptidos pueden ser clasificados en tres grupos: el tipo inhibidor, el tipo sustrato y el tipo prodroga (que son convertidos a verdaderos inhibidores por la ECA u otras proteasas gastrointestinales). Sólo los que pertenecen al primer o al último tipo ejercen actividad antihipertensiva después de su administración oral en SHR.

Luego de la infusión intravenosa del péptido isoleucina-valina-tirosina a SHR, el tripéptido es metabolizado por acción de la aminopeptidasa plasmática para formarse un inhibidor de la ECA, valina-tirosina, con efecto depresor agudo en los animales. La presión arterial vuelve a valores normales unos 5 minutos después de la inyección.

Perspectivas

Muchos productos alimenticios contienen péptidos inhibidores de la ECA con capacidad de alcanzar el sistema cardiovascular y ejercer efecto antihipertensivo. La investigación futura contribuirá a dilucidar la biodisponibilidad y la estructura para comprender mejor el aislamiento y la producción de péptidos eficaces anti-ECA. A pesar de las limitaciones inherentes a su metabolismo, dichos péptidos representan importantes compuestos terapéuticos y se diseñaron varias estrategias para aumentar su disponibilidad cuando se los administra por vía oral. En primer lugar, pueden ser químicamente modificados para que su biodisponibilidad se incremente; en segundo lugar, pueden producirse por ingeniería genética de manera tal que puedan ser liberados in situ, concluyen los expertos.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología