Eficacia y Seguridad de Mofetil Micofenolato en el Mantenimiento de la Remisión en las Vasculitis Asociadas con Anticuerpos contra el Citoplasma de los Neutrófilos

• AUTOR : Hiemstra T, Walsh M, Jayne D
• TITULO ORIGINAL : Mycophenolate Mofetil vs Azathioprine for Remission Maintenance in Antineutrophil Cytoplasmic Antibody-Associates Vasculitis: A Randomized Controlled Trial
• CITA : JAMA 304(21):2381-2388, Dic 2010
• MICRO : El mofetil micofenolato es menos eficaz que la azatioprina en la prevención de las recidivas de las vasculitis asociadas con anticuerpos contra el citoplasma de los neutrófilos en los pacientes que logran la remisión con corticoides y ciclofosfamida.

Introducción

Las vasculitis asociadas con anticuerpos (VAA) contra el citoplasma de los neutrófilos incluyen la granulomatosis de Wegener y la poliangeítis microscópica. Las VAA tienen características clínicas, histológicas, evolutivas y terapéuticas comunes. La terapia estándar de estas enfermedades consiste en la inducción de la remisión con ciclofosfamida y glucocorticoides y en el mantenimiento de la remisión con azatioprina o metotrexato, simultáneamente con la reducción de la dosis de corticoides. Sin embargo, el índice de recidiva de las VAA a los 5 años del diagnóstico es de alrededor del 50% y los fármacos se asocian con toxicidad grave. Las VAA se caracterizan por trastornos de la funcionalidad de los linfocitos.

El mofetil micofenolato (MMF) inhibe la inosina monofosfato deshidrogenasa y, por ende, la síntesis de ADN; actúa en forma bastante específica sobre los linfocitos. El MMF es igual de eficaz o más que la azatioprina para el tratamiento del lupus eritematoso sistémico y para la prevención del rechazo de órganos. Algunos estudios comunicaron también la eficacia de dicho agente en los enfermos con VAA. Sin embargo, todavía no se sabe si el MMF es igual de útil que la azatioprina para evitar las recurrencias de las VAA.

El International Mycophenolate Mofetil Protocol to Reduce Outbreaks of Vasculitides (IMPROVE) fue un estudio abierto, multicéntrico y aleatorizado que tuvo por finalidad establecer si el MMF es más eficaz que la azatioprina en términos de la reducción del índice de recurrencia en los pacientes con VAA en remisión.

Pacientes y métodos

El IMPROVE se llevó a cabo en 42 centros de 11 países de Europa entre 2002 y 2009. Abarcó enfermos con diagnóstico reciente de granulomatosis de Wegener o de poliangeítis microscópica, según los criterios de la Chapel Hill Consensus Conference de 1992. Los pacientes tenían entre 18 y 75 años en el momento del diagnóstico y eran positivos para anticuerpos contra el citoplasma de los neutrófilos (ANCA [antineutrophil cytoplasmic antibodies]) por inmunofluorescencia o enzimoinmunoensayo.

Se excluyeron los enfermos que habían estado expuestos a drogas citotóxicas, los pacientes con otros trastornos autoinmunitarios y los enfermos con infecciones o tumores, entre otros criterios de exclusión. Los participantes fueron reclutados en el transcurso de las 4 semanas posteriores al diagnóstico de la VAA; fueron asignados en forma abierta al tratamiento con MMF o con azatioprina.

Todos los enfermos recibieron ciclofosfamida y corticoides para inducir la remisión; en los casos graves se permitió la plasmaféresis y la administración de metilprednisolona en dosis de hasta 3 000 mg en 3 días. La ciclofosfamida se indicó por vía oral diariamente o por vía intravenosa, en forma intermitente, por un máximo de 6 meses. Todos los pacientes recibieron inicialmente 1 mg/kg/día de prednisolona por vía oral, con reducciones graduales en el transcurso de los 12 meses posteriores al diagnóstico.

Los participantes asignados a azatioprina recibieron 2 mg/kg/día, con reducción a 1.5 mg/kg/día después de 12 meses y a 1 mg/kg/día después de 18 meses. El tratamiento se interrumpió a los 42 meses. Se efectuaron controles regulares del hemograma y de los niveles de transaminasas. Los pacientes asignados a recibir MMF fueron tratados con 2 000 mg/día, con reducción a 1 500 mg diarios a los 12 meses y a 1 000 mg por día a los 18 meses. La terapia se interrumpió a los 42 meses. Las dosis de ambos tratamientos se ajustaron según los resultados de los análisis de laboratorio.

El criterio principal de valoración fue la supervivencia libre de recidiva: tiempo desde la remisión hasta la primera recurrencia, hasta la muerte o hasta el final del seguimiento. La actividad de la enfermedad se valoró con el Birmingham Vasculitis Activity Score de 9 dominios. La remisión se definió en presencia de un puntaje de 0: ausencia de actividad de la enfermedad en los 28 días previos. La recidiva mayor se definió en presencia de compromiso de órganos principales por la vasculitis; la recidiva menor consistió en lesiones menos graves. La incidencia de efectos adversos fue el principal criterio secundario de valoración; otras variables de evolución incluyeron el Vasculitis Damage Index, el índice estimado de filtración glomerular y la proteinuria. Los enfermos fueron evaluados a los 0, 1.5, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 30, 36, 42 y 48 meses después del diagnóstico y en el momento de las recidivas. El criterio principal de valoración se analizó estadísticamente con modelos de Cox.

Resultados

La muestra de estudio abarcó 156 enfermos reclutados entre 2002 y 2004; 80 fueron asignados a recibir azatioprina y 76 fueron tratados con MMF; las características iniciales y en el momento de la remisión fueron semejantes en los pacientes de los dos grupos.

La fase de inducción de la remisión debió extenderse de 3 a 6 meses en 36 enfermos de cada grupo; la mediana del seguimiento en ambos grupos fue de 39 meses. La exposición acumulada a la ciclofosfamida y a la prednisolona fue semejante en todos los pacientes. Ocho enfermos debieron cambiar al esquema opuesto por intolerancia al fármaco asignado.

Las recidivas fueron más comunes entre los pacientes que recibieron MMF (42 de 76; 18 graves y 24 recurrencias leves) en comparación con los sujetos tratados con azatioprina (30 de 80; 10 recidivas graves y 20 recurrencias leves). El hazard ratio (HR) ajustado para el MMF fue de 1.69 (p = 0.03). En el modelo que contempló la edad, el sexo, el subtipo diagnóstico, la vía de administración de la ciclofosfamida y los niveles basales de la creatinina, el HR para el MMF fue de 1.80 (p = 0.02). Se registraron 18 recidivas graves en el grupo asignado al MMF en comparación con 10 recurrencias graves entre los sujetos que recibieron azatioprina. El HR sin ajuste para las recidivas graves con el MMF fue de 2.14 (p = 0.054). Los órganos afectados en las recurrencias fueron similares en ambos grupos.

Los pacientes tratados con azatioprina pasaron una mediana de 327 días con un 15% o más por debajo de la dosis deseada; en los enfermos que recibieron MMF, el período fue de 174 días (p = 0.35). El porcentaje de la dosis objetivo fue similar en los dos grupos, en los diferentes momentos de evaluación. La exposición a la prednisolona fue semejante en todos los pacientes; la dosis acumulada promedio fue de 8 411 mg en los enfermos tratados con azatioprina y de 8 524 mg en los que recibieron MMF (p = 0.44).

No se registraron diferencias entre los grupos en ninguno de los criterios secundarios de valoración: el Vasculitis Damage Index aumentó en los dos grupos hacia el final del estudio, sin diferencias significativas entre ellos; las medianas del índice estimado de filtración glomerular y de la proteinuria tampoco difirieron.

La incidencia de efectos adversos fue semejante en los dos grupos; se produjeron 22 efectos adversos graves en 13 pacientes tratados con azatioprina y 8 eventos graves en 8 enfermos que recibieron MMF (HR de 0.53; p = 0.12). Se registraron 8 y 3 infecciones graves, respectivamente (HR de 0.52; p = 0.40). En igual orden se constataron 11 y 5 episodios de leucopenia (HR de 0.57; p = 0.27). Los eventos adversos cardiovasculares tuvieron lugar con igual frecuencia en ambos grupos (HR de 1.17; p = 0.83). Entre los pacientes tratados con azatioprina se comprobaron 2 tumores malignos de vejiga y 3 cánceres de piel en comparación con un tumor de piel entre los enfermos que recibieron MMF (HR de 0.25; p = 0.25). Seis pacientes asignados a azatioprina y 2 enfermos tratados con MMF debieron interrumpir el tratamiento por efectos adversos (HR de 2.59; p = 0.25). Se registraron 2 fallecimientos: un enfermo murió por septicemia fúngica a los 21 días de comenzado el tratamiento con MMF y otro falleció por muerte súbita cardíaca después de 136 días del tratamiento con azatioprina.

Discusión

Los hallazgos del presente estudio aleatorizado, controlado y con un seguimiento prolongado indican que el MMF es menos eficaz que la azatioprina en la prevención de las recidivas graves y leves, en los enfermos con VAA en remisión. Los resultados fueron homogéneos en todos los análisis de sensibilidad. Por otra parte, no se registraron indicios de que el MMF sea mejor tolerado o más seguro a pesar de que en general se lo considera más favorable que la azatioprina en este sentido.

Por lo tanto, añaden los expertos, los resultados no avalan la hipótesis inicial de que el MMF podría ser superior a la azatioprina para prevenir las recidivas de las VAA. Aunque cabe la posibilidad de que la dosis del MMF no fuese la adecuada, ésta es la que se utiliza en los pacientes con otras enfermedades autoinmunitarias y en la prevención del rechazo de órganos en los sujetos sometidos a trasplante. Las diferencias tampoco parecen atribuibles a las características de la enfermedad, en términos de la remisión lograda con los corticoides y con la ciclofosfamida.

No se observaron diferencias entre los grupos en la frecuencia de efectos adversos graves, aunque la incidencia de efectos secundarios fue menor entre los enfermos que recibieron MMF. No obstante, de ser cierto el mejor perfil de seguridad del MMF, este beneficio se logra a expensas de una menor eficacia.

El presente estudio es uno de los más amplios y con el mayor seguimiento en pacientes con VAA; los resultados, por ende, serían aplicables a la mayoría de los enfermos con estas vasculitis. En conjunto, los hallazgos indican que el MMF no representa una alternativa adecuada a la azatioprina en los enfermos con VAA que logran la remisión con el tratamiento con corticoides y con ciclofosfamida. De hecho, el MMF no sólo no redujo el índice de recidivas sino que se acompañó de un incremento en este parámetro de evolución.

Aunque la raza no se tuvo en cuenta en el análisis de los resultados, los autores destacan que la mayoría de los enfermos estudiados era de raza blanca, de forma tal que los hallazgos podrían no se aplicables a poblaciones de otro origen étnico.

En conclusión, el MMF es menos eficaz que la azatioprina en la prevención de las recidivas de las VAA; el MMF sólo debería considerarse una alternativa en los casos refractarios.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica