Incidencia de Rabdomiólisis en Pacientes Hospitalizados Tratados con Drogas Hipolipemiantes

• AUTOR : Graham D, Staffa J, Shatin D y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Incidence of Hospitalized Rhabdomyolysis in Patients Treated with Lipid-Lowering Drugs
• CITA : JAMA 292(21):2585-2590, Dic 2004
• MICRO : El riesgo de rabdomiólisis fue similar y bajo para la monoterapia con atorvastatina, pravastatina y simvastatina; el uso combinado de fibratos y estatinas lo incrementó, especialmente en los pacientes más añosos con diabetes mellitus.

Introducción

Los trastornos musculares, que varían en gravedad desde la elevación asintomática de la creatinquinasa hasta la rabdomiólisis, se encuentran entre los efectos adversos más discutidos que se asocian con el empleo de los hipolipemiantes, en especial las estatinas. Los fibratos también se han relacionado con lesión primaria muscular, especialmente cuando se emplean en combinación con estatinas.

La epidemiología de las miopatías asociadas con las estatinas y con los fibratos se encuentra escasamente descrita, comentan los autores, y la mayor atención se concentra en la rabdomiólisis. En base a la revisión de informes de casos se han citado como potenciales factores de riesgo la edad avanzada, el sexo femenino, el bajo índice de masa corporal, el hipotiroidismo, la diabetes mellitus y la función renal o hepática alteradas, si bien esto no ha sido confirmado por estudios clínicos o de observación. La miopatía, definida por un nivel de creatinquinasa sérico de más de 10 veces el valor límite normal, se estima que ocurre en 0.1% a 0.5% de los pacientes tratados con estatinas en los estudios controlados aleatorizados. Sin embargo, la incidencia de rabdomiólisis no ha sido estimada en forma confiable.

Material y métodos

Las cohortes incluidas en la evaluación estuvieron compuestas por quienes emplearon fibratos y estatinas y se ubicaron retrospectivamente a partir de pacientes incluidos en 11 planes de salud de los EE.UU. geográficamente dispersos. Cada uno de esos planes proporcionaba beneficios farmacéuticos a sus afiliados, y llevaba registros acerca de la cobertura de drogas bajo prescripción, citas médicas de consultorio externo, hospitalizaciones y procedimientos médicos. Empleando los datos acerca de las prescripciones se creó una cohorte separada para cada estatina (atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina y simvastatina) y para los fibratos (fenofibrato, gemfibrozil), comercializados en los EE.UU. desde el 1 de enero de 1998 hasta el 30 de junio de 2001.

Para identificar potenciales casos de rabdomiólisis se observaron los registros médicos, y se extrajeron de hospitalizaciones seleccionadas de miembros de la cohorte que hubieran ocurrido durante el período estudiado.

La información extraída de cada registro médico incluyó la edad, el sexo, el momento de aparición de los síntomas, la evolución hospitalaria, la evolución global, los resultados de los análisis de laboratorio, y los antecedentes de exposición a drogas.

Un paciente se clasificó con rabdomiólisis si la revisión de los registros médicos demostraba que la lesión muscular grave estaba presente en el momento de la admisión hospitalaria y, además, el médico del paciente había efectuado el diagnóstico correspondiente, o el nivel de creatinquinasa era 10 veces más elevado que el límite superior normal. La rabdomiólisis grave se definió en el subgrupo de esos pacientes con valores de creatinquinasa séricos que excedían las 10 000 UI/ml, o que sobrepasaban más de 50 veces el límite superior normal.

Resultados

Fueron analizados 225 640 personas/año que recibieron monoterapia con estatinas o fibratos y 7 300 personas/año que fueron tratadas con terapia combinada. La cantidad de pacientes con diabetes mellitus fue más elevada entre los usuarios de fibratos, coincidentemente con el empleo de esos agentes para el tratamiento de la hipertrigliceridemia. De 194 casos potenciales, los registros médicos se obtuvieron para 174 pacientes (90%). En 139 registros el nivel de creatinquinasa sérica fue menor de 10 veces el límite superior normal, y no existía diagnóstico de rabdomiólisis en la historia clínica.

Dentro de las cohortes que iniciaron el estudio se observaron 16 casos de rabdomiólisis con monoterapia (13 con estatinas y 3 con gemfibrozil), y 8 casos con la terapia combinada de estatinas y fibratos. La edad media de los individuos con rabdomiólisis fue de 64.6 años. En 23 de los pacientes (94.4%) se observaron síntomas de dolor muscular o debilidad que precedieron a la hospitalización, con duración media de 6.9 días antes de la admisión. Dieciocho de los individuos (75%) presentaban rabdomiólisis grave. Con la monoterapia, los casos ocurrieron luego de una duración media de la terapia de 348 días para la atorvastatina o la simvastatina, de 56 días para la cerivastatina, y de 77 días para el gemfibrozil. El tiempo medio hasta su aparición luego del inicio de la terapia combinada con estatinas y fibratos fue de 32 días.

Las tasas de incidencia de rabdomiólisis con monoterapia de atorvastatina, pravastatina y simvastatina fueron estadísticamente indistinguibles, con un puntaje en resumen estimado en 0.44 por cada 10 000 personas/año de utilización. Las tasas de incidencia para la cerivastatina y el gemfibrozil como monoterapia fueron similares, y para ambas mayores que las 3 estatinas anteriormente analizadas. Si bien no se observaron casos de rabdomiólisis con la monoterapia de fenofibrato, el intervalo de confianza del 95% para su tasa de incidencia limita completamente el análisis para el gemfibrozil. La tasa de incidencia sumaria por cada 10 000 personas/año para los 2 fibratos (fenofibrato y gemfibrozil) combinados fue de 2.82.

Las tasas de incidencia de rabdomiólisis observadas con la terapia combinada de estatinas y fibratos fueron superiores a las que se observaron con el empleo de la monoterapia, y esa tasa de incidencia compuesta fue de 5.98 por cada 10 000 pacientes/año, si bien la evaluación de cohortes individuales sugería que se encontraría entre 16.9 y 22.5.

La rabdomiólisis entre los pacientes hospitalizados con monoterapia se incrementó a partir de los 65 años de edad y en quienes padecían diabetes mellitus. En forma de monoterapia, el uso de fibratos se asoció con un aumento en 5.5 veces, y la cerivastatina con incremento en 10 veces, para el riesgo, en comparación con el resto de las estatinas. La terapia combinada demostró incremento en 12 veces para el riesgo en comparación con la monoterapia.

Comentario

Empleando cohortes poblacionales de pacientes tratados con distintas estatinas y fibratos, la tasa de incidencia de rabdomiólisis que se encontró fue similar para la monoterapia con atorvastatina, pravastatina y simvastatina, las 3 estatinas actualmente más prescritas en los EE.UU. En comparación con la monoterapia de estatinas, el empleo de los fibratos se asoció con incremento en 5.5 veces del riesgo, y el uso combinado de estatinas y fibratos aumentó el riesgo 2 veces con respecto a los fibratos solos. El riesgo de rabdomiólisis con la monoterapia a base de cerivastatina fue 10 veces mayor que con otras estatinas, y en combinación con un fibrato aumentó más de 1 400 veces. Con una incidencia estimada de aproximadamente 1 000 por cada 10 000 personas y por año de utilización, la rabdomiólisis puede haber ocurrido en 1 de cada 10 pacientes tratados con cerivastatina y fibratos durante 1 año. El riesgo de rabdomiólisis no parece disminuir con el uso a largo plazo de las estatinas o de los fibratos como monoterapia.

El riesgo de rabdomiólisis asociado con las estatinas se ha descrito como dependiente de la dosis y de la concentración de la droga, y se han efectuado muchos estudios para identificar las diferencias farmacocinéticas entre las estatinas, con el objetivo de comprender su miotoxicidad. Todas las estatinas, con excepción de la pravastatina, son metabolizadas en el hígado por el sistema del citocromo P450, y la atorvastatina, la cerivastatina, la lovastatina y la simvastatina, a través de la isoenzima 3A4 del citocromo P450. Se ha demostrado que la inhibición competitiva de esta isoenzima por drogas tales como el ketoconazol, la eritromicina o la ciclosporina bloquea la oxidación de las estatinas e incrementa su concentración sérica, lo que se menciona como explicación para el riesgo aumentado de rabdomiólisis.

Debido al sustancial incremento potencial en el número de pacientes tratados con estatinas a lo largo de los próximos años, el presente estudio reafirma que el riesgo de rabdomiólisis es relativamente bajo con las 3 estatinas más frecuentemente prescritas. Para los pacientes tratados con la combinación de estatinas y fibratos, concluyen los autores, tales como los individuos con diabetes mellitus y niveles elevados de colesterol y triglicéridos, el mayor riesgo conferido por la terapia combinada puede requerir que los médicos instruyan a sus pacientes para interrumpir el tratamiento, y que sean evaluados si se desarrollan síntomas sugestivos de rabdomiólisis.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología