Diferencias Sexuales y Raciales en la Respuesta Farmacológica: ¿Dónde está la Evidencia? Farmacogenética, Farmacocinética y Farmacodinamia

• AUTOR : Anderson DA
• TITULO ORIGINAL : Sex and Racial Differences in Pharmacological Response: Where Is the Evidence? Pharmacogenetics, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics
• CITA : Journal of Women’s Health 14(1):19-29, Ene 2005
• MICRO : La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los EE.UU. revisó 300 solicitudes de nuevas drogas entre 1995 y 2000. Entre las 63 que incluyeron análisis según el sexo, 11 drogas mostraron más de 40% de diferencias farmacocinéticas entre varones y mujeres.

Introducción

La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los EE.UU. revisó 300 solicitudes de nuevas drogas entre 1995 y 2000. Entre las 63 que incluyeron análisis según el sexo, 11 drogas mostraron más de 40% de diferencias farmacocinéticas entre varones y mujeres, las que si bien fueron incluidas en los respectivos prospectos, aunque no hubo recomendaciones basándose en el sexo de los pacientes.

El sexo femenino mostró ser un factor de riesgo para efectos adversos clínicamente relevantes. Pero la distinción entre los factores farmacocinéticos y farmacodinámicos con relación a las diferencias sexuales suele ser más dificultosa.

Farmacocinética y farmacogenética

Absorción y biodisponibilidad

Hay muy pocos datos que dan cuenta de las diferencias sexuales en la absorción o biodisponibilidad de las drogas. En un pequeño estudio que evaluó los efectos de la ingesta sobre la absorción de las aspirinas con cubierta entérica, las mujeres presentaron una prolongación significativa del tiempo de residencia gástrica y un marcado retardo de la absorción con las comidas, en comparación con los hombres. El etanol presenta un aumento de la biodisponibilidad en las mujeres debido a la disminución de la alcohol deshidrogenasa gástrica.

Antes de 1993, las mujeres no se incluían frecuentemente en los estudios de bioequivalencia basándose en la presunción de que al hacerlo aumentaría significativamente la variabilidad interindividual, haciendo necesario el aumento del tamaño de la muestra. Pero en un análisis realizado por la FDA de 26 estudios de bioequivalencia que incluyeron 94 conjuntos de datos (datasets), se mostró la existencia de más de un 20% de diferencias relacionadas con el sexo en las áreas bajo la curva concentración-tiempo (AUC) o en la concentración máxima (cmax).

La corrección según el peso corporal redujo la diferencia al 15%. De allí en más, la FDA aconsejó no excluir a las mujeres de los ensayos de bioequivalencia.

Distribución

Por lo general los varones pesan más que las mujeres, pero la mayor parte de las dosis de los medicamentos no se corrigen según el peso corporal. Para aquellas drogas evaluadas por la FDA, no realizar estos ajustes resulta en 20% a 88% de aumento de las AUC en las mujeres comparadas con los varones. Para aquellas drogas con márgenes terapéuticos estrechos o con curvas dosis-concentración empinadas o con ambas características, esto puede aumentar significativamente el perfil de efectos adversos en las mujeres. Un estudio mostró que si una mujer pesaba más de 70.5 kg, tenía un incremento de 1.6 veces en el riesgo de ineficacia de los anticonceptivos orales. Con más de 70.5 kg de peso y un régimen de anticonceptivos orales de bajas dosis, el riesgo relativo (RR) se cuadruplicó.

Las mujeres presentan mayor porcentaje de grasa corporal que los varones, lo que puede afectar el volumen de distribución (Vd) de ciertas drogas. Las mujeres tienen mayor Vd para el diazepam y la vancomicina y menor para el alprazolam, etanol y netilmicina. El Vd es importante para el cálculo de las dosis de carga y puede afectar la Cmax, la vida media de eliminación (t1/2) y la duración de efecto. Por ejemplo, el aumento del Vd disminuirá la Cmax, aumentará la t1/2 y la duración de efecto cuando la misma dosis se administra a una mujer en comparación con un varón.

Metabolismo

Las familias de enzimas más importantes del metabolismo de fármacos son las de la citocromo P450 (CYP), las glucuronidasas (UGT) y las N-acetiltransferasas (NAT). La función primordial de las enzimas hepáticas es doble: el metabolismo de los compuestos endógenos y la biotrasnformación de los exógenos, como las drogas. Las CYP constituyen una superfamilia de enzimas localizadas principalmente en el hígado, pero también en el tracto gastrointestinal, pulmones y riñones. Las isoenzimas individuales están compuestas de 3 familias principales (CYP1, CYP2 y CYP3) e isoenzimas específicas involucradas en el metabolismo hepático de la mayor parte de las drogas: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4.

La actividad de estas enzimas depende de factores genéticos, fisiológicos y ambientales.

Los polimorfismos genéticos en la expresión de varias enzimas CYP son responsables de los efectos que hacen a la eficacia y seguridad de las drogas predominantemente metabolizadas por dichos sistemas.

La CYP1A2 se relaciona con la oxidación de teofilina, cafeína, clozapina, olanzapina, tacrina y ondansetrón. Es una isoenzima pasible de ser inducida por el hábito de fumar, lo que quizá contribuya a la gran variabilidad interindividual de la actividad de la enzima. El tabaquismo aumenta en mayor medida el metabolismo de la teofilina en los hombres que en las mujeres. También se demostró mayor actividad de esta isoenzimas de los varones de raza blanca y chinos, en comparación con las mujeres.

La enzima CYP2B6 metaboliza parcialmente más de 30 sustratos, como alfentanilo, ketamina, propofol, ciclofosfamida, tamoxifeno y nevirapina. Existe una variabilidad centuplicada de la actividad de la CYP2B6 entre los diferentes individuos. Un estudio indicó que las muestras hepáticas obtenidas de mujeres tenían 3.9 veces más ARNm y 1.9 veces más actividad en comparación con los varones. La actividad de la enzima resultó 3.6 y 5.8 veces mayor en mujeres hispanoamericanas en comparación con las de raza blanca o negra.

Las enzimas CYP2C representan aproximadamente el 20% de las CYP hepáticas. La CYP2C9 es responsable del metabolismo de la S-warfarina (el isómero activo de la warfarina racémica), fenitoína, varios de los antiinflamatorios no esteroides (AINE) como diclofenac, piroxicam e ibuprofeno y sulfonilureas (tolbutamida, glimepirida, glipizida, glibenclamida).

La CYP2C19 metaboliza la S-mefenitoína, los inhibidores de la bomba de protones (omeprazol, lansoprazol, pantoprazol) y el diazepam y su metabolito más importante, el desmetildiazepam. La incidencia de metabolizadores lentos es de 15% a 25% en la población asiática en comparación 2% a 5% de los sujetos de razas blanca y negra. Su actividad es mayor en mujeres chinas que en los varones. Por el contrario, se demostró actividad más baja en mujeres israelíes y de raza negra en comparación con los hombres. No se observaron diferencias de actividad relacionada con el sexo en árabes sauditas y filipinos.

La forma CYP2D6 es responsable del metabolismo de más de 40 fármacos, incluidos los antidepresivos tricíclicos, analgésicos y betabloqueantes. Los sujetos de raza blanca presentan una incidencia estimada de metabolizadores lentos del 5% al 10% y los asiáticos, los de raza negra, árabes, indios y egipcios, de menos del 2%.

No se demostraron diferencias dependientes del sexo respecto de la incidencia de metabolizadores lentos.

Muy pocas drogas se eliminan por la CYP2E1: etanol, clorzoxazona, halotano, isofluorano, dietiléter y metoxifluorano. Esta isoforma es la CYP más importante pasible de ser inducida por el etanol. Las mujeres no fumadoras tienen un 30% de menor actividad de la enzima que los varones, diferencia no observada en sujetos consumidores de alcohol.

La depuración de la clorzoxazona resultó 30% menor en varones japoneses comparados con los de raza blanca.

La CYP3A4 es la citocromo más abundante del hígado y tracto gastrointestinal humano, contribuye con aproximadamente el 30% de las CYP hepáticas. Si bien no existen polimorfismos genéticos aparentes con esta enzima, existen pruebas de un aumento de su actividad en las mujeres, además de diferencias interraciales y relacionadas con la edad.

La CYP3A4 metaboliza los esteroides endógenos y exógenos, por lo que las diferencias dependientes del sexo no son sorprendentes y fueron demostradas para drogas como eritromicina, metilprednisolona, prednisolona, tirilizad, metadona, tacrolimus, modafinilo, diltiazem, nifedipina, triazolam, ciclosporina y verapamilo.

Las mujeres exhiben en promedio 20% a 50% mayor de actividad que los varones. Las mujeres asiáticas presentan, asimismo, una disminución significativa de dicha actividad comparadas con las de la raza blanca.

UGT

Este grupo de isoenzimas se localiza en el retículo endoplásmico hepático y consta de dos subfamilias principales: UT1 y UT2. La primera cataliza la conjugación de una variedad de fenoles xenobióticos y bilirrubina. La UT2 cataliza fundamentalmente la glucuronidación de los esteroides y ácidos biliares, además de los fármacos. Se demostraron polimorfismos en la UGT1A1, lo que provoca hiperbilirrubinemia en 2% a 12% de la población, y en la UGT2B7, la isoenzima responsable del metabolismo de la morfina y la zidovudina. Se vio que en las mujeres la actividad UGT disminuye para drogas como temazepam, oxazepam, paracetamol, ácido clofíbrico, diflunisal, labetalol y ácido micofenólico.

NAT2

A través de ésta se cataliza procainamida, sulfasalazina, isoniazida y sulfametoxazol. Los polimorfismos genéticos de la NAT2 resultan en los tipos acetiladores lentos y rápidos. La incidencia de acetiladores lentos es de aproximadamente el 50% en los individuos de raza blanca y negra y del 10% a 20% en asiáticos.

Transportadores

Los varones poseen 50% más de depuración renal para la amantadina, que es secretada activamente por el transportador de cationes orgánicos (OCT2).

La glucoproteína-P (GpP) es un transportador proteico muy importante de tejidos como placenta, cerebro, intestino, testículos, hígado y riñones. La GpP disminuye la absorción y aumenta la depuración renal de xenobióticos específicos. Muchas de las drogas metabolizadas en este nivel son también sustrato de la CYP3A4.

Depuración renal

La tasa de filtración glomerular (TFG) es 10% menor en las mujeres que en los hombres luego de la corrección para el peso corporal. La depuración de la digoxina, fármaco predominantemente eliminado por los riñones, es 12% a 14% menor en las mujeres. La digoxina también es sustrato de la GpP. Los varones, al disponer de una cantidad mayor de GpP, pueden presentar teóricamente una disminución de la biodisponibilidad y un aumento de la depuración renal. Un estudio reciente mostró que las mujeres medicadas con digoxina debido a insuficiencia cardíaca exhibieron mayor tasa de mortalidad comparadas con las que recibieron placebo.

Las mujeres también tienen disminuida la depuración renal de muchas clases de antibióticos que se eliminan casi sin cambios en la orina, como vancomicina, ceftazidima, cefepima y fleroxacina.

Farmacodinamia

Se demostró que las mujeres tienen elevado el riesgo para prolongación del intervalo QT y torsades des pointes con fármacos como quinidina, amiodarona, bepridil, disopiramida, ibutilida, sotalol, eritromicina, pentamidina, terfenadina, clorpromazina y pimozida.

También se comunicó que las mujeres premenopáusicas responden mejor a los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y los varones a los antidepresivos tricíclicos.

Conclusiones

Ha habido un progreso en el entendimiento de las diferencias sexuales farmacocinéticas y farmacodinámicas. Los modelos animales han provisto pruebas sólidas de estas diferencias que todavía no han podido comprobarse ni validarse completamente en seres humanos. Sin embargo persiste la falta de datos sólidos en cuanto a los efectos de un sinnúmero de drogas en estados como el embarazo, lactancia y en la infancia.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología