Diferencias entre Sexos en Farmacología: Aspectos Relacionados con la Seguridad de los Fármacos que Prolongan el Intervalo QT

• AUTOR : Anthony M
• TITULO ORIGINAL : Male/Female Differences in Pharmacology: Safety Issues with QT-Prolonging Drugs
• CITA : Journal of Women’s Health 14(1):47-52, Ene 2005
• MICRO : Los datos sobre las diferencias farmacocinéticas y farmacodinámicas entre ambos sexos son escasos; no obstante, la torsade de pointes causada por las drogas que prolongan el intervalo QT es una de las asociaciones mejor estudiadas, la cual tiene mayor incidencia en mujeres.

Por muchas razones, ha resultado difícil obtener información de los ensayos clínicos farmacológicos sobre los hombres y mujeres como subgrupos de estudio separados. En primer lugar, los ensayos son diseñados para evaluar la seguridad y eficacia en la población general y no en subpoblaciones. Un problema inherente a la interpretación de los resultados de las poblaciones pequeñas es la obtención de un poder estadístico adecuado. Otro es la variabilidad potencial de los datos obtenidos de las mujeres debido a las fluctuaciones del ciclo menstrual. Sin embargo, un estudio ha informado que hay similar variabilidad intraindividual en varones y mujeres, por lo que las mencionadas fluctuaciones menstruales no deberían constituir un factor de variación.

Un factor adicional serio es la exposición potencial del feto a una droga desconocida. La suposición de que los resultados obtenidos en un varón de raza blanca de 70 kg podrían extrapolarse a las mujeres, los diferentes grupos raciales y etnias y a los niños se reforzó después de las tragedias provocadas por el uso de talidomida, asociada con embriopatías, y dietilestilbestrol, asociado con carcinoma vaginal. A partir de esta situación, en 1977 la Food and Drug Administration (FDA) recomendó que las mujeres en edad de procrear fueran excluidas de las fases preliminares de los ensayos clínicos farmacológicos. En 1993 se publicó otra norma, que revirtió la anterior, por la cual las mujeres podían ser incluidas en las fases preliminares y en la evaluación de la acción de las drogas sobre la fisiología femenina.

Las conocidas diferencias entre hombres y mujeres en los campos anatómico y fisiológico (peso y composición corporal, factores del tracto gastrointestinal, metabolismo hepático y función renal) pueden afectar la farmacocinética (FC) de las drogas. Un estudio llevado a cabo por un investigador de la FDA que examinó las solicitudes para 300 nuevas drogas determinó que el 20% de éstas referían diferencias entre sexos en la FC, las cuales no fueron incluidas en los respectivos prospectos.

También se han comunicado algunas diferencias en los parámetros farmacodinámicos. En el área cardiovascular, la aspirina resultó menos efectiva para la prevención del accidente cerebrovascular (ACV) en las mujeres, lo cual posiblemente se deba a las diferencias dependientes de las hormonas en la agregación plaquetaria. La eficacia del tirilazad, un agente para el tratamiento del ACV, también fue menor en las mujeres, lo que fue parcialmente atribuido a la depuración más rápida por el CYP3A4. El ibuprofeno, un antiinflamatorio no esteroide (AINE), fue más efectivo en los hombres, aunque no se comprobaron diferencias FC entre sexos. Las tasas de rechazo de órganos trasplantados son mayores en las mujeres; una explicación posible para esto es la eliminación más rápida de los corticoides y ciclosporina o las diferencias intrínsecas en la sensibilidad linfocitaria.

De las 10 drogas retiradas del mercado entre 1997 y 2001, 8 habían mostrado elevado riesgo para las mujeres; 4 de ellas -fenfluramina, dexfenfluramina, alosetrón y rezulina- posiblemente produjeron más eventos adversos debido a un aumento de la prescripción en este grupo. Pero las otras drogas -terfenadina, astemizol, mebefradil y cisaprida- causaron incremento del riesgo en las mujeres, aun cuando se tuvieron en cuenta las características de prescripción. El evento adverso predominante de este último grupo es la torsade de pointes, una arritmia potencialmente fatal. La prolongación del intervalo QT es considerada un marcador indirecto para las torsades de pointes. Para aquellas drogas que prolongan el intervalo QT y que fueron analizadas expecíficamente en relación con sus diferencias entre sexos, las mujeres tuvieron una incidencia consistentemente más elevada de prolongación del QT y torsades de pointes en comparación con los hombres para las siguientes 10 drogas: amiodarona, bepridil, disopiramida,quinidina, eritromicina, halofantrina, ibutilida, probucol, sotalol y terfenadina. Esto quizás se deba a que las mujeres tienen un intervalo QT de base más prolongado que el de los hombres.

La clasificación de los fármacos que inducen torsades de pointes es dificultosa. Nueve drogas no relacionadas químicamente (terfenadina, astemizol, grepafloxacina, terodilina, droperidol, lidoflazina, sertindol, levometadilo y cisapride) fueron retiradas del mercado o su uso fue restringido por haberse demostrado que potencialmente prolongan el intervalo QT. Un mecanismo subyacente parece ser el bloqueo del canal de K+ Ikr. Sin embargo, la correlación entre este bloqueo y la torsión no es absoluta, dado que la amiodarona y el verapamilo también lo producen y es muy infrecuente que causen torsades de pointes.

Otros factores de riesgo asociados con eventos adversos por prolongación del intervalo QT son la prolongación basal del mismo, el síndrome del QT largo, bradicardia, hipokalemia , la conversión reciente de fibrilación auricular, insuficiencia cardíaca congestiva, terapia con agentes digitálicos, alta concentración de una droga excepto la quinidina, infusión intravenosa muy rápida de una droga que prolonga el QT, los polimorfismos de canales iónicos y la hipomagnesemia grave.

Un ejemplo de la falta de datos en mujeres lo constituye el caso del probucol, el cual fue estudiado sólo en hombres; el 94% de los casos comunicados de torsades de pointes correspondió a mujeres. Además, hay una gran cantidad de drogas que circulan en el mercado sobre las que la información disponible respecto de la prolongación del QT y la torsade de pointes es escasa o nula; una de ellas es la metadona, utilizada por muchos años y recientemente asociada con esta patología.

Conclusiones

Si bien el control de muchos de los aspectos tratados en este artículo es competencia de las agencias reguladoras, un factor muy importante es el modo en que los prospectos trasmiten la información farmacológica al público y en que estos datos llegan a los médicos, en particular aquellos que se refieren a la seguridad del fármaco. Las drogas que prolongan el intervalo QT o se acompañan de torsades de pointes establecen incertidumbre en el aspecto de la seguridad, especialmente en el sexo femenino, dado que no es posible predecir adecuadamente cuáles inducirán estas patologías y qué pacientes presentan mayor riesgo.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología