Seguridad Fetal de las Drogas Utilizadas en el Tratamiento de la Rinitis Alérgica. Revisión Crítica

• AUTOR : Gilbert C, Mazzotta P, Loebstein R y Koren G
• TITULO ORIGINAL : Fetal Safety of Drugs Used in the Treatment of Allergic Rhinitis: A Critical Review
• CITA : Drug Safety 28(8):707-719, 2005
• MICRO : En virtud de su eficacia y seguridad, los corticoides intranasales pueden considerarse una opción de primera línea para el tratamiento de la rinitis alérgica durante la gestación.

La rinitis alérgica (RA) se caracteriza por prurito, estornudos, rinorrea y congestión nasal. Además, los pacientes pueden presentar manifestaciones oculares, auriculares y de fauces. En general, la intensidad de los síntomas disminuye con la edad. En la mayoría de los casos, la enfermedad comienza antes de los 20 años y, de allí, la necesidad de conocer aspectos farmacológicos de seguridad fetal. Se considera que la RA es la patología alérgica más común, con una prevalencia del 42% en niños de 6 años. Asimismo, se estima que las enfermedades alérgicas comprometen entre 20% a 30% de las mujeres en edad reproductiva y, por lo tanto, representan las enfermedades que con mayor frecuencia complican la gestación. En esta revisión, los autores actualizaron la información publicada en 1999 en relación con la evolución fetal en términos de malformaciones congénitas mayores y menores en asociación con el uso de fármacos habitualmente indicados en RA.

Fisiopatología de la RA

La mucosa nasal contiene IgA e IgE. Esta última se une a células cebadas de la mucosa y la submucosa y ante la exposición de un alergeno desencadena la liberación de mediadores inflamatorios, tales como histamina, prostaglandina D2 y leucotrienos, que ocasionan edema tisular, estimulación glandular, congestión de sinusoides y activación de nervios sensitivos. Por su parte, la reacción de fase tardía es responsable del reclutamiento de eosinófilos. La intensidad de la respuesta clínica se correlaciona con la dosis de antígeno y con el nivel de IgE específica.

Se ha observado que los niveles plasmáticos de histamina son significativamente más bajos durante los primeros 3 meses del embarazo, en comparación con la concentración posparto. Sin embargo, el verdadero efecto protector de este cambio no se conoce. Por el contrario, las modificaciones hormonales que ocurren durante el embarazo suelen inducir congestión nasal, secundaria a mayor volumen sanguíneo y a aumento de la actividad de las células de la mucosa nasal. La rinitis vasomotora de la gestación es una enfermedad que se caracteriza por congestión nasal sólo durante el embarazo, en especial durante el segundo y tercer trimestres. Tal como ocurre con la enfermedad asmática, los síntomas de la rinitis crónica pueden mejorar, permanecer sin cambios o empeorar durante la gestación.

Datos de seguridad de las intervenciones farmacológicas durante la gestación

El tratamiento de la RA incluye la evitación de alergenos, la farmacoterapia y la inmunoterapia. El primer trimestre es el período de mayor vulnerabilidad fetal y la mayor parte de las drogas disponibles se encuentra contraindicada durante este período debido a la falta de información en seres humanos. A continuación, se compara el índice de malformaciones congénitas en asociación con un fármaco con la población general. Sin embargo, añaden los expertos, muchos de los artículos identificados incluyen muestras pequeñas y presentan poco poder estadístico para detectar efectos teratogénicos significativos. Por lo tanto, no es sencillo obtener conclusiones definitivas al respecto. Asimismo, la calidad de los trabajos varía ostensiblemente.

Antihistamínicos de primera generación

Se los utiliza desde hace mucho tiempo. El programa Motherisk ha efectuado varios metaanálisis al respecto, con la finalidad de establecer la seguridad de este grupo de fármacos en mujeres embarazadas con náuseas, vómitos y otras entidades asociadas con la gestación. En términos generales, el grupo afirmó que tales drogas -como clase- son seguras, dado que no se asociaron con exceso de ninguna malformación congénita en particular.

Alquilaminas. Incluyen clorfeniramina, dexclorfeniramina, bromfeniramina y triprolidina. El Collaborative Perinatal Project (CPP) encontró 90 malformaciones congénitas mayores o menores en 1 070 exposiciones a clorfeniramina durante el primer trimestre del embarazo. Por su parte, un estudio retrospectivo no halló aumento del riesgo. La dexclorfeniramina se asoció con 50 malformaciones en 1 080 exposiciones (índice de 4.6%) sin ningún patrón particular de defectos. Las guías más recientes de tratamiento ya no recomiendan el uso de clorfeniramina o dexclorfeniramina en la RA durante la gestación como terapia de primera línea. El CPP identificó 65 mujeres que habían recibido bromfeniramina durante los 3 primeros meses de gestación, con 10 malformaciones congénitas, cifra que representa un incremento del índice de riesgo en relación con lo que se observa en la población general (15% respecto de 5%). Sin embargo, la cohorte no es adecuada para tomar conclusiones definitivas. Además, cabe mencionar que no se comprobó ningún patrón específico de anormalidades fetales. La muestra fue pequeña y no se dispuso de información suficiente en relación con las dosis empleadas y la exposición a otros fármacos. Por su parte, otro estudio pequeño no encontró mayor riesgo en mujeres tratadas con la droga después del primer trimestre. En 2 trabajos no se comprobó aumento del riesgo en relación con la exposición a bromfeniramina durante los 3 primeros meses.

Etanolaminas y etilendiamina. Entre otras, las primeras incluyen clemastina y difenhidramina. Los estudios relacionados con esta última han dado resultados contradictorios, dado que algunos mostraron un mayor riesgo de paladar hendido. Otra investigación también halló incremento del riesgo de malformaciones, aunque sin un patrón específico. No obstante, señalan los autores, el primer estudio se realizó en forma retrospectiva, entonces cabe la posibilidad de que las mujeres no recordaran con precisión la medicación recibida durante la gestación. De hecho, el CPP y otros 2 trabajos retrospectivos no encontraron aumento del riesgo de malformaciones en mujeres que habían recibido difenhidramina durante el primer trimestre de la gestación. Aun así, el total de pacientes expuestas fue de 1 226, un número insuficiente para detectar anomalías específicas, por ejemplo, hendiduras orales que aparecen con una incidencia de 1 en 1 000. Por su parte, Nelson y Forfar no observaron que la droga se asociara con mayor frecuencia de anormalidades congénitas a pesar de que fue la segunda más utilizada.

En 71 de 1 617 mujeres expuestas a clemastina no se constató mayor riesgo de malformaciones congénitas. El Swedish Medical Birth Registry abarcó 1 230 pacientes tratadas y encontró un índice de anormalidades de 3.2%.

La única etilendiamina es tripelenamina y existe muy poca información al respecto. El CPP refirió 6 malformaciones en 100 exposiciones.

Piperazinas. La única droga de este grupo que se utiliza es la hidroxicina. En un estudio se registró un índice de malformaciones congénitas de 5.8%; sin embargo, 2 trabajos prospectivos y 1 investigación más reciente no encontraron ninguna asociación entre la exposición a hidroxicina durante la gestación y los defectos congénitos. Sin embargo, cabe destacar que los estudios sólo incluyeron 167 exposiciones.

Piperidinas. La información es limitada pero los datos disponibles no indican mayor riesgo. Los trabajos sobre azatadina y ciproheptadina no detectaron correlación alguna entre la exposición a estos fármacos y la aparición de malformaciones congénitas.

Antihistamínicos de segunda generación

A diferencia de los fármacos de primera generación, éstos se caracterizan esencialmente por la falta de efectos en el sistema nervioso central; por lo tanto, representan las opciones terapéuticas de primera línea en pacientes con RA. No obstante, para la mayoría de ellos se carece de información relacionada con su seguridad durante la gestación.

Astemizol. Un trabajo no encontró relación entre la exposición a la droga en los 3 primeros meses de la gestación y la aparición de malformaciones congénitas mayores. No obstante, comentan los autores, en muchos países el fármaco se retiró del mercado por su cardiotoxicidad.

Azelastina, cetirizina y fexofenadina. No existe información relacionada con azelastina. Cetirizina es el metabolito activo de la hidroxicina. Dados los resultados negativos con esta última es muy improbable que cetirizina acompañe mayor riesgo de teratogenicidad. Sin embargo, se publicó 1 único trabajo al respecto que no encontró diferencias significativas entre el grupo de mujeres expuestas y el grupo control en términos de frecuencia de malformaciones congénitas. El Swedish Medical Birth Registry abarcó 917 mujeres tratadas con el fármaco y no detectó incremento del riesgo de malformaciones congénitas. Por su parte, fexofenadina es el metabolito de la terfenadina. No existen estudios epidemiológicos en seres humanos pero en animales no se registraron efectos teratogénicos, incluso cuando la droga se utilizó en dosis muy superiores a las terapéuticas. No obstante, en ratas el fármaco en concentración 3 veces por encima de la normal se asoció con descenso del número de implantes y mayor pérdida posimplante.

Loratadina. En el estudio sueco, la incidencia de hipospadias fue 2 veces más alta en niños nacidos de madres expuestas a loratadina. Este hallazgo creó gran preocupación, dado que la droga se utiliza mucho. Sin embargo, el fenómeno no se confirmó en otras 2 investigaciones controladas publicadas en 2003, aunque ambas incluyeron escaso número de pacientes. El Centers for Disease Control and Prevention evaluó datos del National Birth Defects Prevention y no encontró mayor riesgo de hipospadias de segundo o tercer grado.

Desloratadina, terfenadina y otros antihistamínicos. Desloratadina es el metabolito principal de loratadina. En concentraciones muy superiores a las normales, los estudios en animales no mostraron indicios de teratogenicidad. Se efectuaron 4 estudios que evaluaron la seguridad de terfenadina y en ninguno de ellos se halló mayor riesgo de malformaciones congénitas. El Swedish Medical Birth Registry incluyó 917 exposiciones a terfenadina con un índice de malformaciones congénitas de 3.22%. Sin embargo, en muchos países se retiró del mercado por cardiotoxicidad. No existen estudios en relación con acrivastina o mizolastina. Un trabajo no encontró asociación entre ebastina y malformaciones congénitas.

Descongestivos orales

Se usan en forma aislada o en combinación con antihistamínicos de segunda generación. Incluyen fenilefrina, fenilpropanolamina y pseudoefedrina.

Fenilefrina. Los resultados son contradictorios. El CPP y 1 estudio de casos y controles encontraron una asociación entre la exposición a la droga y la aparición de malformaciones congénitas, hallazgo que no se confirmó en un estudio retrospectivo ni en 2 trabajos de casos y controles.

Fenilpropanolamina. Dos estudios iniciales dieron resultados contradictorios. El CPP encontró una asociación positiva entre la droga y mayor frecuencia de malformaciones congénitas pero no ocurrió lo mismo en 1 estudio retrospectivo. Un trabajo más reciente no halló mayor riesgo de gastrosquisis. Cabe destacar, señalan los autores, que la infección del tracto respiratorio alto -y no la droga- puede representar el factor de riesgo.

Pseudoefedrina. Sólo 1 de varios estudios halló una asociación significativa en el aspecto estadístico entre la droga y la aparición de malformaciones congénitas (gastrosquisis y alteraciones vasculares). El riesgo relativo por el uso en el primer trimestre fue de 3.2.

Efedrina. Un estudio en 373 mujeres expuestas a efedrina en el primer trimestre mostró un índice de malformaciones congénitas del 4.6%.

Descongestivos intranasales y oftalmológicos

Se clasifican según la duración de acción. El único de acción corta (4 horas) es fenilefrina. Los de acción intermedia (nafazolina) actúan entre 4 a 6 horas y la información al respecto es limitada. El CPP analizó 20 mujeres expuestas a nafazolina durante la gestación y encontró sólo 1 recién nacido con malformaciones. Los descongestivos de acción larga (hasta 12 horas) -oximetazolina y xilometazolina- no se asociarían con mayor riesgo de malformaciones; ambos fármacos se utilizan ampliamente en mujeres embarazadas.

Antihistamínicos oftálmicos

No existen estudios epidemiológicos al respecto, con excepción de feniramina. El CPP evaluó 831 mujeres expuestas a la droga durante el primer trimestre de la gestación y no detectó incremento del riesgo de malformaciones congénitas.

Corticoides inhalados e intranasales

Los corticoides tópicos que más se emplean en el tratamiento de la RA son beclometasona, budesonida, dexametasona, flunisolida, propionato de fluticasona, mometasona y triamcinolona. Se publicaron muy pocos estudios de población en relación con la seguridad de estas drogas; en un trabajo de 40 mujeres tratadas con beclometasona durante el primer trimestre, la incidencia de malformaciones congénitas no fue estadísticamente distinta al índice basal. Por su parte, en una investigación en 2 014 mujeres expuestas a budesonida inhalatoria, 76 infantes presentaron una malformación congénita (índice de 3.8% similar al de la población general, del 3.5%). Por su parte, un trabajo aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo que analizó la seguridad de propionato de fluticasona durante la gestación no halló efectos adversos. Los estudios de budesonida se efectuaron en mujeres con asma, en quienes la exposición fue mucho más prolongada que la que tiene lugar en RA.

Estabilizadores de las células cebadas

Cromoglicato de sodio, nedocromil, lodoxamida. El cromoglicato de sodio intranasal es un estabilizador de las células cebadas que se emplea en forma profiláctica en RA. Dos estudios no encontraron asociación entre la exposición al cromoglicato de sodio y la mayor incidencia de malformaciones congénitas. Nedocromil cuenta con una acción farmacológica similar. En estudios en animales, dosis 800 veces más elevadas que la dosis de mantenimiento en el hombre no fueron teratogénicas.

Inmunoterapia

Se utiliza en pacientes con síntomas crónicos. Es preventiva: no trata las manifestaciones agudas. Varios estudios mostraron que la inmunoterapia usada durante el embarazo por RA, fiebre del heno y asma por ácaros o polen no ocasiona efectos adversos para el feto. El CPP no detectó aumento en la incidencia de malformaciones congénitas; sin embargo, se refirió un caso de aborto en una mujer que había recibido una inyección de polen. La Organización Mundial de la Salud no contraindica el uso de inmunoterapia durante la gestación pero aconseja no incrementar la dosis para evitar accidentes anafilácticos.

Conclusiones

Las intervenciones farmacológicas durante la gestación siempre requieren de un análisis de riesgo y beneficio. En relación con la terapia de la RA, las estrategias más seguras serían la inmunoterapia, el cromoglicato de sodio intranasal, la beclometasona, la budesonida y los antihistamínicos de primera generación. Aunque loratadina se estudió ampliamente y no se asociaría con mayor riesgo, no se analizó con la misma intensidad que los fármacos de primera generación. No se conoce con exactitud la evolución fetal asociada con los descongestivos y sólo deberían usarse durante cortos períodos cuando no se dispone de alternativas más seguras. Los corticoides intranasales no se asocian con mayor riesgo de malformaciones congénitas. En función de su eficacia, se los puede considerar fármacos de primera línea, antes que los antihistamínicos orales, los descongestivos y los estabilizadores de las células cebadas. Los corticoides intranasales se asocian con efectos sistémicos mínimos en adultos y son los fármacos más eficaces en RA. La RA que no se trata en forma adecuada puede agravar los síntomas asmáticos y, por lo tanto, afectar de manera adversa la evolución de la gestación. Asimismo, compromete en forma sustancial la calidad de vida de la paciente y puede ser causa de alteraciones respiratorias asociadas con hipertensión inducida por el embarazo y con retardo del crecimiento intrauterino. Aunque por lo general las mujeres gestantes no desean recibir medicación, los profesionales deben considerar la medicina basada en la evidencia y no en las emociones, concluyen los especialistas.

 

Especialidad: Bibliografía - Farmacología