El Modafinil Influencia la Farmacocinética de la Cocaína Intravenosa en Voluntarios Sanos con Dependencia a Cocaína

• AUTOR : Donovam JL, DeVane CL, Malcolm RJ y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Modafinil Influences the Pharmacokinetics of Intravenous Cocaine in Healthy Cocaine-Dependent Volunteers
• CITA : Clinical Pharmacokinetics 44(7):753-765, 2005
• MICRO : La aplicación de modafinil reduciría la exposición sistémica a la cocaína durante los primeros 180 minutos luego de la aplicación intravenosa de cocaína.

Introducción

Los resultados adversos de los tratamientos psicosociales para tratar la dependencia a la cocaína han conducido a la búsqueda de terapias farmacológicas. Varios agentes han sido evaluados y hasta la fecha no existen fármacos aprobados para tratar con éxito la dependencia a la cocaína. Un psicoestimulante que incrementa la vigilancia es el modafinil (d,1-2-(difenilmetil]sulfinil) acetamida), comercializado en la actualidad para el tratamiento de la narcolepsia. Sin embargo, podría tener otros usos que incluirían la dependencia a la cocaína.

El modafinil incrementaría el glutamato a nivel cerebral e inhibiría la liberación de GABA (efectos opuestos a los de la cocaína) y presenta una débil interacción con el transportador de dopamina. Esta droga predispondría menos al abuso y a los efectos adversos centrales y periféricos que los psicoestimulantes convencionales.

La formación del principal metabolito, el modafinil ácido, no estaría relacionado con el citocromo P450 (CYP [cytochrome]) y se forma por la hidrólisis de la amida. La formación del otro metabolito principal, modafinil sulfona, quizá la medien enzimas de la subfamilia CYP3A (CYP3A4 y 3A5). El modafinil es un inductor de CYP3A que cumpliría un papel menor en el metabolismo del modafinil.

La cocaína se metaboliza a benzoilecgonina, ester metílico de ecgonina y norcocaína. La formación de benzoilecgonina, el metabolito principal de la cocaína, depende de la hidrólisis por la carboxiesterasa humana-1 (CEH-1). El ester metílico de ecgonina se formaría por una butirilcolinesterasa. El CYP3A interviene en una vía menor de N-desmetilación de la cocaína a norcocaína. La aplicación a largo plazo de cocaína en altas dosis induce la actividad de CYP3A en ratones.

Las vías metabólicas de la cocaína y el modafinil muestran cierta superposición, por lo que podrían existir interacciones farmacológicas.

Los autores realizaron un estudio para evaluar la farmacocinética de la cocaína y el modafinil (400 y 800 mg/d) en sujetos con dependencia a la cocaína. La evaluación de interacciones entre ambas drogas es un requisito previo para evaluar la seguridad y tolerabilidad antes de proceder a la realización de estudios clínicos para abordar otros aspectos de la respuesta al tratamiento.

Métodos

Los participantes presentaban dependencia a la cocaína y no se encontraban en busca de tratamiento. Indicaban antecedentes de uso intravenoso de cocaína y la utilizaban al momento del estudio, tanto por vía intravenosa como inhalatoria. El uso de cocaína se confirmó por positividad de benzoilecgonina en la orina. Los sujetos fueron evaluados mediante examen físico e interrogatorio, junto con electrocardiograma y análisis de laboratorio.

El presente estudio de 21 días de duración comprendió 4 fases: tamizaje/habituación, inicio, 400 mg de modafinil (M400) y 800 mg de modafinil. Cada una de estas etapas incluyó 2 días en el Medical University of South Carolina’s General Clinical Research Center, donde los participantes recibieron, al azar, una infusión de cocaína (20 o 40 mg) y solución salina durante un minuto, con 1 hora de diferencia. Durante cada etapa, la dosis de 20 mg siempre fue aplicada el día previo a la dosis de 40 mg.

La fase de tamizaje/habituación fue realizada para familiarizar al sujeto con el estudio y para determinar la tolerabilidad de ambas dosis de cocaína. Esta fase comenzó en el tercer día de internación y luego de un resultado negativo de benzoilecgonina en orina. Los sujetos estaban en ayunas de 9 horas antes de la primera infusión y de 2 horas antes de la infusión final. Durante cada infusión se evaluó a los pacientes con electrocardiograma, saturación de oxígeno y signos vitales. Luego de la aplicación de cocaína y solución salina, los participantes fueron evaluados con la Brief Psychiatric Rating Scale y realizaron una autoevaluación de la euforia y otros efectos inducidos por la cocaína mediante escalas análogas visuales. Los pacientes con eventos adversos durante esta fase fueron excluidos del estudio y reemplazados.

La etapa de inicio comenzó el día 6 luego de un período de reposo farmacológico de 36 horas. Los procedimientos de infusión no fueron modificados pero se agregó la toma de muestras de sangre para el análisis de cocaína antes de la primera infusión y a los 3, 10, 20, 30, 45, 60, 63, 70, 80, 90, 105 minutos y a las 2, 3, 4, 5, 6, 8 y 12 horas. Se tomaron muestras de sangre por 3 días antes de la infusión de cocaína para evaluar la concentración plasmática de modafinil en estado estable. Luego de los 5 días, los sujetos recibieron infusiones de cocaína y solución salina en 2 días consecutivos (días 13 y 14). La extracción de sangre se realizó con un patrón similar al del inicio. Los participantes continuaron recibiendo modafinil durante los días de infusión.

Luego de completar los procedimientos de la fase M400, los sujetos recibieron la primera dosis de modafinil oral de 400 mg en el día 14. Durante los 5 días siguientes recibieron 400 mg de modafinil 2 veces por día cada 12 horas. La extracción de sangre y el esquema de ayuno fueron iguales a los de la fase M400. Luego de los 5 días, los participantes recibieron infusiones de cocaína y solución salina en 2 días consecutivos (día 20 y 21). Los sujetos continuaron recibiendo modafinil durante los días de infusión. El día después de la infusión final se tomó una muestra de sangre adicional, se realizó un examen físico y los pacientes fueron dados de alta.

Resultados

El protocolo clínico fue completado por 12 sujetos. Ninguno experimentó eventos adversos graves luego de recibir modafinil y los efectos adversos más comunes fueron cefalea e insomnio; otros fueron dispepsia, congestión nasal, constipación, urgencia miccional y disforia luego de la aplicación de cocaína.

En comparación con el inicio, el pico de concentración plasmática de la cocaína se redujo luego de la infusión de 20 y 40 mg de cocaína, pero la reducción fue significativa en el aspecto estadístico luego de la infusión de 40 mg de cocaína (p < 0.01 luego de 400 mg/d de modafinil; p < 0.05 luego de 800 mg/d de modafinil).

El área bajo la curva de concentración plasmática de cocaína de 0 a 180 minutos (ABC180) se redujo en forma significativa con la aplicación de modafinil (p < 0.01 y p < 0.001 para 400 y 800 mg/d de modafinil, respectivamente, para la dosis de 20 mg de cocaína; p < 0.001 para la dosis de cocaína de 40 mg en ambos niveles de modafinil). No se observaron cambios significativos en el ABC total, la depuración o la vida media de eliminación de la cocaína.

Discusión

Para el tratamiento del abuso de cocaína, el desarrollo de terapias farmacológicas seguras y efectivas depende de varios factores, que incluyen la falta de interacciones farmacocinéticas perjudiciales entre la cocaína y las drogas para tratar su dependencia. El análisis de los datos obtenidos de este estudio muestra la ausencia de dicha interacción. En contraste, se observó que el modafinil aplicado a largo plazo para alcanzar un estado estable de concentración sérica logró reducir la concentración máxima (Cmáx) y el ABC180 de la cocaína intravenosa. Esto indica una menor exposición sistémica a la cocaína durante las horas críticas en que existe mayor probabilidad de aparición de efectos adversos. La exposición sistémica total -reflejada por el ABC extrapolada al infinito- no se vio significativamente afectada por la aplicación de modafinil.

La reducción de Cmáx y de ABC180 sugiere cambios prominentes en la disposición de la cocaína inmediatamente después de su aplicación. Pueden considerarse algunas explicaciones potenciales para la reducción de la concentración plasmática de cocaína en los primeros 180 minutos. En primer lugar, puede plantearse un efecto inductor de modafinil sobre CYP3A. La aplicación de modafinil reduce el ABC de otras drogas sustrato de CYP3A. Sin embargo, si ocurriera inducción de CYP3A u otra enzima depuradora de cocaína, este efecto debería reflejarse en una reducción de la vida media de eliminación, lo que no se observó en este estudio. La inducción enzimática podría haber aumentado la formación de metabolitos como benzoilecgonina, pero su formación fue similar en forma independiente de modafinil. Por lo tanto, el modafinil no habría afectado la actividad de CEH-1.

Otra explicación posible para la reducción inicial de la concentración plasmática de cocaína es un efecto del modafinil sobre la unión plasmática de la cocaína.

En el presente estudio, los autores observaron una interacción farmacocinética con la dosis de 400 mg/d de modafinil, indicada por una reducción de 17% en el ABC180 de cocaína con dosis de 20 y 40 mg. El aumento de la dosis de modafinil a 800 mg/d no redujo en mayor medida el ABC180. Algunos estudios adicionales deberán determinar si dosis menores de modafinil o menor tiempo de aplicación también reducen en forma significativa la exposición a la cocaína.

Conclusión

Según los autores, no existiría una interacción farmacocinética perjudicial entre el modafinil y la cocaína. La aplicación a largo plazo de modafinil redujo en forma significativa la exposición sistémica a la cocaína durante los primeros 180 minutos posteriores a la aplicación intravenosa de cocaína.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Farmacología