Esquemas Antirretrovirales con Fosamprenavir Mejoran la Adhesión de Pacientes VIH positivos

• AUTOR : Hester EK, Chandler HV y Sims KMHester E, Chandler H, Sims K
• TITULO ORIGINAL : Fosamprenavir: Drug Development for Adherence
• CITA : Annals of Pharmacotherapy 40(7-8):1301-1310, Jul 2006
• MICRO : Fosamprenavir es una droga antirretroviral de elección debido a su buena eficacia y tolerabilidad. Las investigaciones actuales señalan su utilidad en el tratamiento de pacientes infectados por VIH sin tratamiento previo o con esquemas previos que incluyeron otros inhibidores de la proteasa.

Desde el descubrimiento del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), los grandes avances que se sucedieron en relación con el tratamiento han disminuido de manera notable la morbimortalidad asociada con la infección por el retrovirus . Con el advenimiento de la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) se modificó la historia natural de la enfermedad con una reducción del número de internaciones y de la morbilidad asociada con las infecciones oportunistas. Por su parte, los médicos infectólogos deben enfrentarse a la resistencia a los fármacos antirretrovirales, a los efectos adversos de los mismos a mediano y largo plazo, a las interacciones farmacológicas y a la falta de adhesión al tratamiento. Así, los investigadores se han propuesto mejorar la tolerabilidad, la adhesión y el número de fármacos necesarios para el tratamiento.

Las guías actuales proponen combinar 2 inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa (NRTI [nucleoside reverse transcriptase inhibitor]) con un inhibidor de la proteasa (IP) o un inhibidor no nucleosídico de la transcriptasa inversa. Actualmente, los reégiímenes preferidos incluyen 2 NRTI con lopinavir/ritonavir (LPV/r) o efavirenz.

Los altos índices de adhesión se asocian con un mayor tiempo de supresión de la replicación viral, menor riesgo de aparición de resistencia y mayor supervivencia de los pacientes. El obstáculo más frecuente para lograr una buena adhesión es la cantidad de pastillas a ingerir por día. En octubre de 2003 la Food and Drug Administration (FDA) aprobó el fosamprenavir (FPV), un IP, para el tratamiento de la infección por VIH con el fin de disminuir la cantidad de pastillas ingeridas diariamente y mantener la efectividad del tratamiento.

Los autores evaluaron la bioequivalencia de FPV (prodroga) y amprenavir en pacientes sin tratamientos previos y con ellos y realizaron la búsqueda a través de MEDLINE (1966-julio de 2005) de palabras claves como FPV y amprenavir.

Farmacología y virología

Amprenavir, la fracción activa del FPV, es un IP del VIH-1. Las poliproteínas formadas luego de la transcripción y traslación deben ser fragmentadas por las proteasas para completar la formación del virión. La inhibición de estas proteasas produce viriones no infecciosos, inmaduros funcionalmente.

Resistencia

La resistencia a los IP se produce por sustituciones de aminoácidos en los genes de la proteasa del VIH-1. Algunos autores investigaron las mutaciones de estos agentes en pacientes sin tratamiento previo con IP y encontraron que las mutaciones más frecuentes fueron I50V, I54L/M, V32I+I47V y, menos frecuente, I84V que reducía 4 veces la sensibilidad a amprenavir en comparación con el virus salvaje. Por su parte, la mutación I50V reduce 2 o 3 veces la sensibilidad a amprenavir y produce resistencia en pacientes sin tratamiento previo con IP. El VIH con menor sensibilidad a otros fármacos de esta clase (debido a mutaciones como V82A/F/T, I54V y L90M) se mantiene completamente sensible al amprenavir. Las mutaciones de los IP que confieren resistencia al FPV en pacientes tratados con este fármacos fueron investigadas por análisis de genotipificación: I50V y I84V. Una investigación realizada en pacientes con fracaso virológico tratados con IP como FPV/ritonavir (FPV/r) o nelfinavir encontró diferencias significativas en los índices de resistencia. El grupo tratado con esta combinación tuvo menor resistencia atribuible a una mayor barrera genética producto de las elevadas dosis de FPV potenciada con ritonavir. Otra característica única de amprenavir observada in vivo en algunos pacientes señala que algunas variantes virales con resistencia a uno o más IP mantienen susceptibilidad a amprenavir.

Farmacocinética

En 1999, la FDA aprobó amprenavir (1 200 mg cada 12 horas) como el primer IP que puede ser utilizado sin relación con los alimentos. El objetivo principal en el desarrollo de FPV residió en aumentar la hidrosolubilidad para disminuir la cantidad de pastillas ingeridas por día. Otras diferencias incluyeron aditivos orgánicos y la falta de vitamina E.

El FPV es hidrolizado a fosfatos inorgánicos y a amprenavir por las fosfatasas alcalinas del intestino delgado. La concentración máxima de amprenavir sucede luego de 2.5 horas de administrado y la unión a proteínas es del 90%. Se metaboliza en el hígado por oxidación y, en menor grado, por conjugación. Amprenavir y sus metabolitos se eliminan por orina y heces y su vida media plasmática es de aproximadamente 7.7 horas. La farmacocinética de FPV fue evaluada en pacientes infectados con VIH-1 y los resultados fueron similares a las cápsulas de amprenavir.

Se evaluaron regímenes potenciados con ritonavir (FPV/r 1 400/200 mg diarios versus FPV/r 700/100 mg cada 12 horas) en voluntarios sanos. La diferencia farmacocinética encontrada en ambos grupos fue la mayor concentración mínima: 1.45 y 2.12 µg/mL, respectivamente. La dosificación de FPV cada 12 horas es necesaria para suprimir la replicación viral y disminuir el desarrollo de resistencia. Un estudio transversal comparó regímenes de FPV solo y potenciado y encontró que los esquemas potenciados aumentan 2.5 veces más la concentración mínima de la droga.

Ensayos clínicos

Se realizaron ensayos con FPV en pacientes sin tratamiento antirretroviral previo (NEAT y SOLO) y con él (CONTEXT). El estudio NEAT fue prospectivo, multicéntrico, aleatorizado e internacional y evaluó la eficacia, seguridad y tolerabilidad de 1 400 mg de FPV cada 12 horas en comparación con 1 250 mg de nelfinavir cada 12 horas. Además, todos los participantes recibieron 300 mg de abacavir cada 12 horas y 150 mg de lamivudina cada 12 horas. Muchos pacientes presentaban enfermedad avanzada (CD4 < 200 cél/uL y carga viral [CV] > 100 000 copias/mL). Un mayor porcentaje de pacientes del grupo que recibió FPV alcanzó una CV < 50 copias/mL, mientras que el fracaso terapéutico (CV > 400 copias/mL y abandono del tratamiento por cualquier causa) fue superior en el grupo tratado con nelfinavir. A las 120 semanas, el 76% de los pacientes que recibió FPV mantuvo su CV < 400 copias/mL y el 71%, CV < 50 copias/mL.

El ensayo NEAT comparó la eficacia y seguridad de FPV/r (1 400/200 mg/día) versus 1 250 mg de nelfinavir cada 12 horas en 649 pacientes. En la semana 48, ambos grupos tuvieron porcentajes similares de CV (< 400 copias/mL). El fracaso terapéutico (CV > 400 copias/mL y abandono del tratamiento) fue mayor en el grupo tratado con nelfinavir en comparación con aquellos que recibieron FPV/r (17% versus 7%). El aumento promedio de los CD4 fue similar en ambos grupos. A las 120 semanas, el 66% de los pacientes mantenía una CV < 50 copias/mL. La adhesión fue superior en el grupo tratado con el régimen de una sola toma diaria.

El estudio CONTEXT fue el primer trabajo a largo plazo, aleatorizado y abierto que estudió pacientes con fracaso terapéutico previo a IP. Los pacientes fueron asignados a recibir FPV/r 1 400/200 mg por día, FPV/r 700/100 mg cada 12 horas o LPV/r 400/100 mg cada 12 horas en combinación con 2 NRTI activos. Los resultados de este estudio no permiten concluir en forma definitiva la equivalencia clínica del tratamiento con FPV/r o LPV/r debido a la muestra reducida; sin embargo, puede señalarse que el régimen con FPV/r cada 12 horas es necesario para lograr una reducción óptima de la CV en esta población.

Efectos adversos

Distintos trabajos han evaluado los efectos adversos del FPV: los más frecuentes fueron diarrea, náuseas, vómitos, cefaleas y rash cutáneo. El 3% a 8% de los pacientes presentó una reacción cutánea grave, exacerbada probablemente por el uso concomitante de otros fármacos (abacavir, sulfas), que condujo a la suspensión del tratamiento. En las primeras 2 semanas de terapia se observó rash cutáneo leve a moderado que no requirió la suspensión. El amprenavir y FPV tienen una región sulfonamida y deben utilizarse con precaución en pacientes con alergia a este agente. Las alteraciones más frecuentes que se detectaron en laboratorio fueron hipertrigliceridemia, elevación de las transaminasas hepáticas y de la lipasa sérica, mientras que las alteraciones físicas y metabólicas abarcaron lipodistrofia, redistribución de la grasa corporal y aumento de las lipoproteínas de baja densidad. Sólo el 6.4% de los pacientes interrumpió el tratamiento a causa de los efectos adversos. Los autores recomiendan realizar controles periódicos de la glucemia y del perfil lipídico durante el tratamiento con FPV.

Interacciones farmacológicas

Amprenavir induce e inhibe la CYP3A4; sin embargo, las mayores interacciones farmacológicas se producen por inhibición. Son innumerables los fármacos con los que interactúa, ya sea aumentando (antiarrítmicos, antifúngicos, benzodiazepinas, bloqueantes cálcicos, inmunosupresores, etc.) o disminuyendo (anticoagulantes, metadona) sus concentraciones plasmáticas. Además, deben recordarse las interacciones farmacológicas del ritonavir cuando se utilizan regímenes potenciados con esta droga.

Administración y dosis

FPV sólo se encuentra disponible en tabletas de 700 mg. En pacientes sin tratamiento previo se puede utilizar potenciado o no con ritonavir una o 2 veces diarias. Estudios previos recomiendan emplearlo cada 12 horas. No se ha evaluado la eficacia de FPV en ancianos con insuficiencia hepática o renal o en niños. Se debe controlar de manera estricta a los pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada y no se recomienda su uso en sujetos con insuficiencia hepática grave.

Consejos para el paciente

Según los autores, los pacientes deberían ser aconsejados acerca de la importancia del cumplimiento de la TARGA y los médicos deberían evaluar y valorar la predisposición del paciente de iniciar tratamiento. El mejor predictor de buena respuesta virológica e inmunológica es la adhesión a la terapia, que disminuye con el tiempo. Los regímenes con FPV pueden mejorar la adhesión. Además, los médicos deberían advertir acerca de las interacciones farmacológicas y los posibles efectos adversos que pueden aparecer durante el tratamiento y enfatizar en la importancia de los controles periódicos de laboratorio.

Costos

Las guías actuales de tratamiento del VIH recomiendan el FPV como alternativa en los pacientes sin tratamiento previo que no pueden recibir otro régimen. La buena potencia, tolerabilidad y reducido número de pastillas de los esquemas con este fármaco son una alternativa para mejorar la adhesión. Los esquemas de FPV potenciados con ritonavir pueden indicarse una vez al día y se prefieren en pacientes sin tratamiento y en aquellos con fracasos terapéuticos.

Conclusiones

El FPV se elaboró para disminuir la cantidad de pastillas de los regímenes con amprenavir. Los alimentos no interfieren su absorción y su farmacocinética permite indicarlo una vez al día cuando se potencia con ritonavir en pacientes sin tratamiento previo. Además, la región activa del amprenavir tiene un perfil de resistencia único que le brinda una elevada barrera genética cuando se potencia con ritonavir y una mínima resistencia cruzada con otros IP. Según los autores, la similitud de los esquemas de FPV potenciados con ritonavir, en comparación con otros regímenes de elección, indican que este agente debe agregarse al vademécum nacional estadounidense.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Infectología