Trombocitopenia Inducida por Drogas

• AUTOR : ten Berg MJ, Huisman A, Van den Bemt PM y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Drug-Induced Thrombocytopenia: A Population Study
• CITA : Drug Safety 29(8):713-721, 2006
• MICRO : El uso actual de antibióticos betalactámicos se asoció con un incremento de 7 veces en el riesgo de trombocitopenia en la población general.

Introducción

La trombocitopenia se define como la caída en el recuento de plaquetas a menos de 100 x 109 plaquetas/l de sangre o por la disminución en el recuento plaquetario en más de un 50% con respecto al valor inicial. La trombocitopenia puede ser inicialmente asintomática, pero con frecuencia se diagnostica por la presencia de hematomas, petequias, equimosis y epistaxis. Cuando la trombocitopenia persiste, puede producirse el sangrado de las membranas mucosas y púrpura grave.

Las drogas pueden producir trombocitopenia mediante un efecto tóxico directo sobre la médula ósea, con la consiguiente disminución de la producción plaquetaria o por medio de mecanismos inmunes que resultan en un incremento en la destrucción de las plaquetas en sangre periférica. La trombocitopenia, junto con otras discrasias sanguíneas, es un efecto adverso frecuente del tratamiento con agentes quimioterapéuticos que provocan toxicidad en la médula ósea por interferencia con la formación celular. La trombocitopenia inducida por heparina es un tipo bien estudiado de trombocitopenia por mecanismos inmunes.

Otras drogas frecuentemente informadas como posible causa de trombocitopenia son los anticonvulsivos, los antibióticos betalactámicos, los derivados de los alcaloides de la quina, las drogas antirreumáticas modificadoras de la enfermedad (DARME), los diuréticos, las sulfonamidas, los antiinflamatorios no esteroides (AINE) y los tuberculostáticos. Sin embargo, las pruebas actuales acerca de la frecuencia y posibles factores de riesgo para la trombocitopenia inducida por estas drogas se originaron principalmente en informes de casos y estudios de casos. Estos datos limitados demostraron una incidencia global de trombocitopenia inducida por drogas en la población general de aproximadamente 10 casos por millón de habitantes por año. No obstante, las estimaciones pueden ser mucho más altas en poblaciones específicas como los pacientes internados.

Si bien los informes de casos y los estudios de casos brindaron información detallada sobre la etiología de las reacciones adversas no fue posible cuantificar la solidez de la asociación entre la exposición a la droga y las reacciones adversas e identificar los factores de riesgo en ausencia de un grupo control. Según los autores, sólo se realizó un estudio de casos y controles a fin de proveer las estimaciones cuantitativas del riesgo para la asociación entre la exposición a la droga y la hospitalización por púrpura trombocitopénica aguda y se encontró un riesgo aumentado para trimetoprima/sulfametoxazol (cotrimoxazol) y quinina/quinidina.

El objetivo del presente estudio de casos y controles fue cuantificar el riesgo de trombocitopenia luego de la exposición a las drogas informadas más frecuentemente como causa de trombocitopenia en la población general.

Métodos

El diseño del estudio fue retrospectivo y de casos y controles. Los datos se obtuvieron del sistema articulado de registros PHARMO, una base de datos que desde 1985 vinculó los registros de prescripción de drogas de una muestra representativa de las farmacias comunitarias en los Países Bajos con los datos de alta hospitalarios y que actualmente contiene los datos de más de 2 millones de residentes. Dado que la mayoría de los pacientes en los Países Bajos están registrados en una única farmacia de la comunidad, la historia de la exposición a las drogas es virtualmente completa con respecto a la prescripción de éstas.

Las historias computarizadas de dispensa de fármacos contienen información con respecto a la droga prescripta, la fecha, el profesional que prescribe, la cantidad, el régimen de dosis indicado y la duración estimada del tratamiento.

Los registros de alta hospitalarios se obtuvieron del Registro Médico Nacional de los Países Bajos (base de datos LMR) que abarca los datos de alta de todos los hospitales desde 1960 en un formato estandarizado. Estos registros incluyen información detallada con respecto a los diagnósticos primarios y secundarios de alta, el diagnóstico, los procedimientos quirúrgicos y terapéuticos, tipo y frecuencia de consultas con médicos especialistas y la fecha de ingreso y egreso hospitalario. Todos los diagnósticos se codificaron de acuerdo con la Clasificación Internacional de Enfermedades (9ª edición), con Modificaciones Clínicas (ICD-9-CM).

La población comprendió a todas las personas registradas en la base de datos PHARMO durante el período de estudio que comenzó el 1 de enero de 1990 y finalizó el 31 de diciembre de 2002. Se identificaron todos los pacientes internados al menos una vez por trombocitopenia durante el período de estudio. La fecha índice se definió como la fecha de ingreso hospitalario. Si los pacientes se internaron más de una vez por trombocitopenia, se seleccionó la primera hospitalización. El objetivo del estudio fue cuantificar el riesgo de trombocitopenia inducida por drogas luego de la exposición en la población general, por lo cual se excluyeron los casos relacionados con otras causas.

Por cada caso, se seleccionaron al azar hasta 4 pacientes control de la población, concordantes en cuanto a sexo, edad (intervalos de 5 años) y área geográfica. A los controles se les asignó la misma fecha índice que los casos. Se excluyeron los pacientes y los controles con una historia < 180 días en la base de datos antes de la fecha índice.

Se seleccionaron los registros de prescripción de las drogas informadas más frecuentemente como causa de trombocitopenia disponibles en el mercado: anticonvulsivos, antibacterianos betalactámicos, alcaloides derivados de la quina, DARME, diuréticos, AINE, cotrimoxazol y tuberculostáticos. La exposición en la fecha índice se evaluó y categorizó en grupos mutuamente excluyentes: uso actual (4 semanas antes o en la fecha índice), reciente (3 meses a 4 semanas antes de la fecha índice), pasado (exposición en un período de 6 meses a 3 meses antes de la fecha índice) y no uso (> 6 meses antes de la fecha índice o ausencia de prescripción).

A fin de restringir la selección de los casos a los pacientes internados por trombocitopenia sin diagnóstico de alta de agranulocitosis u otras enfermedades relacionadas con la trombocitopenia en la fecha índice se eliminaron los factores potenciales de confusión por estos factores de riesgo. Sin embargo, se investigó si se introdujeron factores de confusión por la presencia de morbilidad relacionada con la trombocitopenia en el período de los 6 meses previos a la fecha índice. Se consideraron las internaciones por las siguientes patologías: anemia aplásica, neoplasias, deficiencia de vitamina B12 o folatos, abuso de alcohol, esplenomegalia, lupus eritematoso sistémico, infección por HIV, sarampión, mononucleosis infecciosa, malaria, púrpura trombocitopénica trombótica, síndrome urémico hemolítico. Además, se consideró el uso de heparina no fraccionada o de bajo peso molecular, drogas antineoplásicas e inmunosupresoras en el período de 6 meses antes de la fecha índice como un potencial factor de confusión.

En cuanto a la metodología estadística, la asociación entre la exposición a la droga y la trombocitopenia se estimó con la regresión logística condicional y se expresó como riesgo relativo mediante el cálculo de odds ratio (OR) con los intervalos de confianza del 95% (IC). Inicialmente, se calcularon los OR crudos en un análisis de regresión logística condicional univariado y, posteriormente, se utilizó un modelo de regresión logística condicional multivariado para ajustar los OR crudos por la hospitalización por cáncer en el período de 6 meses antes de la fecha índice y por la exposición concurrente a otras drogas investigadas.

En los casos en los cuales se encontró una estimación de riesgo ajustada significativa se efectuaron análisis de sensibilidad con diferentes ventanas de exposición (dentro de 7 días de la fecha índice, dentro de los 14 días, dentro de los 28 días y dentro de los 42 días de la fecha índice).

Resultados

Durante el período de estudio se identificaron 1 213 pacientes con una internación por trombocitopenia, de los cuales se excluyeron por diferentes causas 508. La población final del estudio consistió en 705 casos (65.4% mujeres, media de edad 48.7 años) y 2 658 controles (66% mujeres, media de edad 47.9 años). La mayoría de los casos (65.8%) se internaron por trombocitopenia no especificada.

La hospitalización por cáncer durante el período de 6 meses previos a la fecha índice fue el único factor potencial de confusión asociado con un riesgo incrementado de trombocitopenia (OR crudo 22.5, IC 11.1-45.5). El uso actual de antibióticos betalactámicos se asoció con un riesgo aumentado de trombocitopenia (OR crudo 7.8, IC 1.9-31.1). Después del ajuste por los potenciales factores de confusión, la utilización actual de betalactámicos se asoció con un incremento > 7 veces en el riesgo de trombocitopenia (OR ajustado 7.4, IC 1.8-29.6). No se encontró un riesgo aumentado con el uso pasado o reciente de betalactámicos. Los agentes betalactámicos específicos utilizados por los 6 casos identificados fueron amoxicilina (n = 4), feneticilina (n = 1) y cefaclor (n = 1). El análisis de sensibilidad reveló que el riesgo de trombocitopenia con la exposición a los betalactámicos aumentó con el estrechamiento en la ventana de exposición.

Se encontró un incremento en la estimación para el riesgo de trombocitopenia con la exposición actual a DARME (OR ajustado 4.3, IC 0.3-69.3) y cotrimoxazol (OR ajustado 3.7, IC 0.5-24.3), aunque no alcanzó significación estadística. No se observó un riesgo incrementado de trombocitopenia con la exposición actual a anticonvulsivos, alcaloides derivados de la quina, AINE y tuberculostáticos. El uso pasado de diuréticos se asoció con un riesgo aumentado de trombocitopenia en el análisis univariado; pero luego del ajuste por los potenciales factores de confusión el riesgo no fue significativo.

Discusión

Comentan los autores que los resultados de su trabajo, uno de los pocos estudios epidemiológicos grandes diseñado para cuantificar la asociación entre la exposición a drogas y la aparición de trombocitopenia, indicaron que el uso actual de betalactámicos se asoció con un incremento de 7 veces en el riesgo de trombocitopenia en la población general. Se informó que estos antibióticos provocan trombocitopenia por mecanismos inmunes y por supresión de la médula ósea. El riesgo incrementado esperado para trombocitopenia no pudo ser confirmado ni cuantificado para las otras drogas investigadas.

Es necesaria la realización de estudios con la inclusión de más pacientes y con la validación diagnóstica mediante la información detallada de todas las causas etiológicas de trombocitopenia y los datos de laboratorio obtenidos de las historias clínicas para confirmar los hallazgos.

 

Especialidad: Bibliografía - Farmacología