Estudian el Origen y la Función Biológica de los Receptores Nucleares de 7 Dominios Transmembrana

• AUTOR : Gobeil Jr F, Fortier A, Barbaz D y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : G-Protein-Coupled Receptors Signalling at the Cell Nucleus: An Emerging Paradigm
• CITA : Canadian Journal of Physiology and Pharmacology 84(3-4):287-297, Mar 2006
• MICRO : En los últimos años se descubrió que muchas funciones celulares están moduladas por la internalización de los receptores acoplados a proteína G de la membrana plasmática o por receptores de este tipo ubicados en el núcleo. La activación de estos últimos por ligandos endógenos (por ejemplo, prostaglandinas) motiva enorme interés biológico y terapéutico.

Introducción/span>

Los receptores transmembrana de 7 dominios acoplados a la proteína G (G-protein-coupled receptors [GPCR]) son estructuras funcionales que reconocen estímulos extracelulares de diversa naturaleza. Luego de la unión al ligando y de su activación, los receptores se acoplan a proteínas G que transmiten señales al interior de la célula mediante la disociación de las subunidades alfa y beta. Estas subunidades actúan sobre efectores (enzimas, canales iónicos) con lo cual se modifica la producción de segundos mensajeros: inositol trifosfato, diacilglicerol, calcio, AMPc y GMPc. Estos segundos mensajeros participan en respuestas inmediatas (secreción de hormonas, contracción muscular y metabolismo celular) y tardías, habitualmente a nivel genómico (división celular, proliferación y apoptosis), por mecanismos muy complejos que todavía no se comprenden con precisión.

El control de la expresión de genes regulado por GPCR se relacionó casi exclusivamente con el modelo clásico de transducción de señales por la proteinquinasa activada por mitógenos (MAPK); más recientemente se descubrieron vías alternativas para la activación de MAPK. Una de ellas incluye la transactivación dependiente de metaloproteasa del receptor de tirosinquinasa que involucra la liberación del ligando correspondiente y activación final del Ras y de la MAPK. Este es el mecanismo que participa en el caso del factor de crecimiento epidérmico (EGF) y del factor de crecimiento fibroblástico (FGF). Asimismo, este mecanismo se comprobó in vitro para moléculas como la endotelina, trombina, angiotensina y los receptores muscarínicos e, in vivo, para los receptores de angiotensina.

Existen otros mecanismos que participan en la señalización de los GPCR; numerosos estudios pusieron de manifiesto la localización nuclear de estos receptores, un fenómeno que aparentemente es esencial para ciertos procesos celulares, entre ellos, transcripción de genes y proliferación celular.

Receptores de 7 dominios transmembrana en el núcleo celular

Varios estudios independientes, que esencialmente aplicaron microscopia electrónica o de fluorescencia, demostraron la existencia de tales receptores para diferentes tipos de ligandos en la membrana nuclear. Por ejemplo, mediante citometría de flujo se constató la localización espontánea del receptor de quimiocina CXCR4 en núcleos purificados de células HeLa. En estudios anteriores, esta localización también se había demostrado en células de carcinoma hepatocelular, cáncer de pulmón de células no pequeñas y carcinoma nasofaríngeo. Asimismo, se demostró la existencia de GPCR en el núcleo, específicos para prostaglandinas (PGE2), para factor activador de plaquetas (PAF), para ácido lisofosfatídico (LPA) y para apelina en distintas células de órganos centrales (cerebro) y periféricos (hígado). Mediante el uso de microscopia electrónica de alta resolución se comprobó la localización precisa de los receptores en el núcleo (membrana interna y externa y, ocasionalmente, en el nucleoplasma).

Por su parte, con otras técnicas más sofisticadas se demostró que el núcleo de muchas células de mamíferos tiene múltiples canales que probablemente se forman por invaginaciones de pliegues de la membrana nuclear interna y externa. Estas estructuras membranosas, tubulares y dinámicas en el núcleo, denominadas retículo nucleoplásmico y sistema nucleolar de canales, participarían en la regulación fina de la liberación local de calcio. También es posible que estas estructuras de membrana estén involucradas en la activación perinuclear o nuclear de los GPCR o en la coordinación espacial y temporal de la replicación de genes específicos. Sin embargo, estas especulaciones no excluyen la posibilidad de que los GPCR se integren en dominios lipofílicos no membranosos capturados en vesículas lipídicas en el núcleo.

Funciones de los GPCR nucleares y relevancia fisiológica

La funcionalidad de los GPCR nucleares está avalada aun más por la presencia en el núcleo de todos los componentes del sistema de transducción de señales: proteínas G, efectores enzimáticos, canales iónicos y factores transcripcionales (NFκB y MAP quinasa, entre otros).

La estimulación de los receptores nucleares por sus respectivos ligandos se asocia con la modulación de flujos de calcio, de la actividad de proteinquinasa y con la regulación transcripcional de numerosos genes (por ejemplo, eNOS, COX-2 e iNOS,) en cultivo de células endoteliales de cerebro. Llamativamente, algunos GPCR se asocian con una función particular, distinta según su localización en la membrana nuclear o celular, tal vez por su acoplamiento a diferentes proteínas G.

Pasaje nuclear de receptores de superficie

Varios GPCR, después de la activación e internalización, fueron observados en la región perinuclear o nuclear. Sin embargo, el significado biológico de este tránsito unidireccional no se conoce con certeza. No obstante, es posible que la endocitosis y la reubicación de ciertos GPCR en el núcleo sean procesos indispensables para la actividad transcripcional; éste sería el caso de los receptores de angiotensina.

Las organelas intermedias o caveosomas son responsables de transportar ciertos GPCR, con el ligando o sin él, al núcleo donde modulan la expresión de genes. Además, existen indicios de que algunos receptores transmembrana tienen actividad tirosinquinasa, un fenómeno que sugiere que los caveosomas participan en el intercambio de los complejos de receptor-ligando en el núcleo. Sin embargo, todavía se requiere mayor información para conocer con exactitud la función de estas organelas.

Posibles mecanismos involucrados en la migración de los GPCR nucleares

Aún no se sabe cuál es el mecanismo que determina que los GPCR se trasladen al núcleo, en determinados tipos celulares; sin embargo, la respuesta sin duda varía según el subtipo de receptor y el tipo celular. Es posible que los procesos convencionales de regulación y de desensibilización estén involucrados en la reubicación. Algunos investigadores consideran que los receptores nucleares derivan de la membrana plasmática; en este contexto, el pasaje al núcleo podría depender de una señal de localización nuclear (nuclear localization signal [NLS]). Sólo unos pocos GPCR tienen NLS conocidas. Otra forma mediante la cual podrían migrar al núcleo es mediante proteínas con una secuencia básica NLS, tal como se observó para el receptor tipo 2 de angiotensina II.

Algunos grupos también postularon un mecanismo de distribución de los GPCR desde el aparato de Golgi hacia regiones subcelulares específicas. En este contexto, se considera que desde este aparato las vesículas migran a diferentes subcompartimientos, entre ellos, la membrana plasmática, los lisosomas y el núcleo. Entonces, es posible que los GPCR nucleares deriven del aparato de Golgi y que la especificidad de la compartimentación confiera la especificidad de función. En este sentido, la presencia de receptores glicosilados en el núcleo de la célula sugiere que estas proteínas realmente se originan en el aparato de Golgi o en la membrana plasmática después de su internalización. La N-glicosilación, una modificación generalizada postransduccional en los receptores de 7 dominios, modula la compartimentación y la funcionalidad de los receptores. Sin embargo, no todos los grupos coinciden en este concepto.

Conclusión

El descubrimiento de receptores de 7 dominios transmembrana en el núcleo motivó un nuevo interés en relación con la biología celular, especialmente en lo concerniente a su función en el control de la transcripción de genes después de la activación o de la inhibición por hormonas endógenas y por xenobióticos. Los estudios venideros deberán dilucidar el verdadero papel de estos receptores en condiciones fisiológicas y patológicas, ya que los hallazgos que se obtengan a partir de estos estudios serán de gran ayuda para la creación de nuevos fármacos y para el tratamiento de numerosas enfermedades.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología