TITULO: Los Avances en la Sedación Farmacológica Facilitan la Realización de Diferentes Procedimientos Invasivos

• AUTOR : Gan TJ
• TITULO ORIGINAL : Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Characteristics of Medications Use for Moderate Sedation
• CITA : Clinical Pharmacokinetics 45(9):855-869, 2006
• MICRO: Los fármacos que brindan un nivel moderado de sedación son los más apropiados para realizar procedimientos invasivos, dado que la recuperación es breve y se asocian con menos efectos adversos y mayor satisfacción para el paciente.

Introducción y objetivos

El uso de agentes sedativos para la realización de procedimientos invasivos como endoscopias y cateterismos es frecuente. A propósito, el incremento de la cantidad de pacientes sometidos a detección sistemática endoscópica de cáncer colorrectal se acompañó por el aumento del empleo de agentes sedativos. Los fármacos que brindan un nivel moderado de sedación son los más apropiados, dado que la recuperación es breve y se asocian con menos efectos adversos relacionados y mayor satisfacción para el paciente. Además, el personal de enfermería puede administrarlos y pueden utilizarse para la obtención de sedación controlada por el paciente.

La sedación moderada ocasiona letargo pero permite que el paciente responda a la estimulación y respire por sí mismo. Las drogas utilizadas para obtenerla, como el midazolam, el propofol y la ketamina, tienen diferentes perfiles farmacocinéticos y farmacodinámicos que deben ser tenidos en cuenta a la hora de utilizarlas solas o combinadas.

El objetivo de la presente revisión fue evaluar las características farmacocinéticas y farmacodinámicas de los agentes utilizados más comúnmente para obtener sedación moderada durante los procedimientos invasivos. Se evaluaron las siguientes drogas: midazolam -una benzodiazepina-, propofol y ketamina -2 hipnóticos sedantes-, sevoflurano, un agente inhalatorio, y aquavan, una prodroga del propofol hidrosoluble que se encuentra en estudio clínico para su utilización durante la realización de la colonoscopia.

Sedación óptima

El objetivo de la sedación es permitir que los pacientes toleren procedimientos desagradables mediante el alivio de la ansiedad, el malestar y el dolor, al mismo tiempo que se acelera su realización. En consecuencia, los agentes sedativos deben dosificarse de un modo que proporcione un nivel óptimo de sedación con la menor cantidad posible de complicaciones. Si bien la capacidad de alcance de un nivel adecuado de sedación depende de las características de la droga, también existen variaciones particulares de cada paciente.

El agente ideal debe tener un comienzo rápido de acción, permitir la recuperación de las capacidades cognitivas y físicas en un lapso breve y tener un perfil farmacológico predecible. Cada agente disponible tiene características particulares que ayudan a establecer el modo y las limitaciones de su uso. Su conocimiento permitirá la elección correcta de la droga y la dosis a administrar. Además, se observó un aumento del uso de sistemas de infusión de agentes anestésicos controlada por ordenador (TCI [target-controlled infusions]). Mediante la TCI se puede controlar el índice de infusión, mantener la concentración deseada y responder ante las demandas del paciente.

Características farmacocinéticas y su correlación farmacodinámica

Midazolam

Es un agente muy lipofílico que se distribuye rápidamente en el sistema nervioso central (SNC) y el tejido adiposo. En consecuencia, llega velozmente a su sitio de acción y comienza a actuar en 1 o 2 minutos. Es menos adecuado que el propofol para la sedación controlada por el paciente, dado que tarda más en ejercer su efecto máximo. Su redistribución a los tejidos periféricos también es rápida, lo cual resulta en la reversión rápida del efecto sedativo. Debido al metabolismo hepático, su biodisponibilidad oral varía entre el 31% y 72%; en consecuencia, las dosis por vía oral duplican a las administradas por vía intravenosa.

La droga se elimina por vía hepática y renal. En el hígado es metabolizada y conjugada con ácido glucurónico. Su índice de depuración es relativamente elevado y depende del flujo circulatorio hepático. La eliminación es influenciada por la edad, el peso y la función hepática y renal. En pacientes obesos, ancianos o con insuficiencia hepática o renal se observa disminución de la depuración y aumento de la vida media. Además, los individuos con insuficiencia renal presentan un porcentaje elevado de droga libre en plasma debido a la disminución de la concentración de albúmina, que aumenta su efecto farmacodinámico. La duración de la sedación se encuentra influenciada por su vida media de eliminación relativamente prolongada y su depósito en el tejido adiposo. La administración reiterada puede resultar en una acumulación fatal.

Existiría un amplio rango de niveles sanguíneos de midazolam asociados con un nivel adecuado de sedación, que se correlacionaría con el nivel de unión a los receptores. Esta correlación estaría alterada en los sujetos con trastornos en la densidad de receptores benzodiazepínicos como los pacientes alcohólicos, que se asociaría con una disminución de la sensibilidad a las benzodiazepinas. Los efectos depresores de la droga son más acentuados en los sujetos ancianos, lo cual no se explica por cambios farmacocinéticos. Además, el midazolam puede tener efectos estimulantes breves inmediatamente luego de la infusión y se asocia con efectos adversos de rebote y tolerancia. Su administración prolongada puede ocasionar sedación duradera debido a su acumulación y liberación lenta desde el tejido adiposo, principalmente en los sujetos con insuficiencia renal. El flumazenil revierte el efecto residual del midazolam.

Propofol

Es un agente muy lipofílico que penetra en el SNC y es depurado de la sangre en forma veloz, con lo cual tiene un comienzo y un fin de acción rápidos. En la curva de concentración/tiempo se observa un patrón trifásico; de acuerdo con éste, la droga se distribuye en los tejidos en 2 a 3 minutos, es metabolizada durante 30 a 60 minutos y eliminada en 2 a 45 horas. La eliminación es lenta debido a que se deposita en el tejido adiposo poco perfundido. Su volumen de distribución es muy amplio y se elimina principalmente por la orina conjugado con sulfato o ácido glucurónico; además, se sugiere un metabolismo extrahepático. La infusión durante períodos prolongados altera el perfil farmacocinético de la droga, con aumento de su volumen de distribución y disminución de su eliminación. Los pacientes ancianos requieren dosis menores en comparación con los más jóvenes. La depuración y el volumen de distribución son significativamente mayores en los pacientes obesos y la insuficiencia hepática o renal no altera la farmacocinética del propofol de manera significativa.

El modo en que Eeste agente produce sedación de un modo dependiente de la dosis. Con frecuencia se refiere pérdida de la conciencia con concentraciones de 3.5 a 10.5 µg/l. Además, existe una correlación inversa entre la concentración plasmática de propofol y la frecuencia media del electroencefalograma, y una asociación directa con la amplitud de este estudio. La gran variabilidad de concentración de la droga en el sitio de acción induce la disminución de la respuesta.

Ketamina

Es un antagonista de los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA), muy liposoluble, que se distribuye extensamente en los tejidos periféricos y tiene un volumen de distribución elevado. El período de analgesia se corresponde con su eliminación desde el plasma y dura 45 minutos. Luego, la droga se redistribuye desde el SNC y es metabolizada en el hígado, proceso que ocasiona la formación de su metabolito activo norketamina y la eliminación. Los pacientes ancianos presentan una depuración más lenta y una duración más prolongada en comparación con los más jóvenes.

Las propiedades anestésicas de la droga incluyen la analgesia profunda mediada por su acción sobre los receptores NMDA. A diferencia de los analgésicos opioides, no afecta la estabilidad respiratoria o cardiovascular; sin embargo, puede ocasionar taquicardia en los niños. El comienzo de acción es rápido y la duración de acción es corta. El efecto depresor sobre el SNC depende de la dosis.

Sevoflurano

La baja solubilidad de este agente permite su captación y eliminación rápidas luego de la inhalación. La droga se elimina principalmente por vía respiratoria. Una proporción pequeña es metabolizada mediante la enzima CYP2E1 del sistema enzimático citocromo P450, que ocasiona la formación de metabolitos inorgánicos. Su efecto depresor central, respiratorio y cardiovascular depende de la dosis. La sedación que ocasiona se asocia con recuperación más rápida en comparación con el midazolam. Las concentraciones necesarias para obtener sedación tienen variación interindividual.

Aquavan

Este nuevo agente hidrosoluble es una prodroga del propofol. Luego de su administración por vía intravenosa, el propofol es liberado a partir de su prodroga mediante una reacción enzimática. Esta liberación es controlada y predecible y permite alcanzar las dosis terapéuticas de la droga sin complicaciones. Mientras que el aquavan presenta una cinética bicompartimental, el propofol liberado tiene una cinética tricompartimental. Este último también presenta diferencias farmacocinéticas y farmacodinámicas en comparación con el propofol administrado como emulsión. El propofol liberado a partir de su prodroga tiene tiempo de residencia más prolongado, mayor volumen de distribución, depuración mayor y vida media de eliminación más corta en comparación con el propofol en emulsión. Además, el propofol liberado de su prodroga tiene un pico plasmático menor y una concentración más prolongada.

El propofol derivado del aquavan sería más potente en comparación con la emulsión, aunque los resultados de los diferentes estudios efectuados en seres humanos son heterogéneos. La infusión continua de aquavan ocasiona sedación que depende de la dosis, con una relación lineal a partir de los 20 mg/kg. En comparación con la infusión continua de la emulsión de propofol, la inyección de un bolo de aquavan requirió un período de tiempo equivalente hasta la pérdida de la conciencia. No obstante, el efecto farmacodinámico fue más duradero, quizá debido a la disminución más lenta de la concentración de propofol derivado del aquavan.

Combinación de drogas

En general, los esquemas de sedación incluyen más de una droga; por ejemplo, se combina un agente hipnótico/ansiolítico con un opioide. No obstante, no existen datos definitivos acerca de la utilidad de estas asociaciones en comparación con la administración de un solo agente. En numerosos estudios se evaluó la concentración óptima de agentes sedativos que se utilizan combinados. Por ejemplo, se hallaron resultados positivos luego de la combinación de dosis bajas de midazolam y un bolo de propofol seguido por su infusión continua. El agregado de benzodiazepinas a la ketamina es útil para disminuir los efectos adversos pero puede asociarse con riesgo elevado de hipoxemia. Por último, se sugirió que el aquavan puede combinarse con otros agentes como el fentanilo con buenos resultados.

Seguridad, efectos adversos e interacciones

Además de tener en cuenta la sedación excesiva y los riesgos cardiopulmonares, la efectividad del agente sedativo en pacientes graves debe determinarse de acuerdo con el alcance de una sedación adecuada y segura. Además, debe prestarse atención a la edad y el peso del paciente. El dexmedetomidine es un agonista alfa 2 adrenérgico selectivo que se utiliza en la unidad de terapia intensiva, aunque no es muy útil para la realización de colonoscopia, dado que su esquema de administración es complicado, el tiempo de recuperación es prolongado y tiene efectos adversos como la inestabilidad hemodinámica. La administración de dosis adecuadas para la realización de una colonoscopia ocasiona hipotensión y bradicardia profundas.

Midazolam

Debido a que el porcentaje de unión a proteínas del midazolam es elevado, la hipoalbuminemia ocasiona aumento de su distribución en el SNC y acentúa el efecto sedativo. En pacientes mayores de 65 años, enfermos terminales o con insuficiencia hepática, la depuración de la droga disminuye y deben administrarse dosis más bajas además de evaluar la aparición de sedación excesiva. Dado que la droga es metabolizada por las oxidasas CYP3A4, su administración junto con inhibidores del sistema enzimático citocromo P450 puede exacerbar el efecto sedativo.

Propofol

En cuanto al propofol en emulsión, sus efectos adversos incluyen contaminación microbiana de la formulación, dislipidemia debido a su administración prolongada, dolor en el sitio de inyección, sedación excesiva y riesgo de hipotensión y de complicaciones cardiopulmonares. También se informó la coloración verdosa de la orina pero su significado aún no se conoce. La droga puede ocasionar depresión respiratoria al administrarse sola o combinada con opioides. La hipotensión arterial depende de la dosis y el índice de infusión y se asocia con disminución de la resistencia vascular periférica. Sin embargo, ocasiona disminución moderada de la frecuencia cardíaca. Además, la hipovolemia exacerba sus efectos vasodilatadores. El dolor en el sitio de inyección se observa en el 80% de los pacientes y es mayor al administrar la droga en el dorso de la mano. El uso concomitante de anestésicos locales es habitual. Otros métodos para reducir el dolor incluyen la administración de opioides, metoclopramida o nitroglicerina tópica antes de administrar el propofol. Su utilización esn procedimientos endoscópicos breves es segura. La droga también es segura y efectiva para producir sedación en pacientes con enfermedades terminales, graves o ancianos. Su administración como monoterapia resultó superior en comparación con su combinación con midazolam y meperidina en individuos cirróticos sometidos a detección sistemática de várices esofágicas.

El propofol es metabolizado por la enzima CYP2C9; en consecuencia, las drogas que inhiben esta vía pueden afectar su depuración. Además, este agente inhibe el metabolismo del alfentanilo y sufentanilo, lo cual aumenta la concentración de estos opioides un 15%. Asimismo, los opioides mencionados pueden aumentar el volumen de distribución del propofol y disminuir su depuración, que resulta en el incremento del 20% de su concentración. Además, la combinación de propofol con los opioides mencionados tiene efectos analgésicos y sedativos sinérgicos.

Ketamina

La ventana terapéutica de la droga es estrecha y entre las reacciones adversas más graves se encuentra la desorientación, las alucinaciones y los delirios, principalmente en adultos. Estas reacciones pueden reducirse al combinar la droga con una benzodiazepina o propofol, lo cual puede aumentar el riesgo de náuseas y vómitos.

Sevoflurano

La administración de sevoflurano puede ocasionar complicaciones respiratorias y laríngeas y cambios hemodinámicos leves; el riesgo de nefrotoxicidad es mínimo. Se halló que la droga ocasiona significativamente más desinhibición en comparación con el propofol o el midazolam.

La administración concomitante de oxido nítrico y opioides reduce la concentración alveolar mínima de sevoflurano. Además, la droga potencia la actividad de los bloqueantes neuromusculares. Por último, es metabolizada por el CYP2E1, con lo cual los inductores de la enzima pueden aumentar su metabolismo.

Aquavan

El uso de este agente disminuye muchas de las complicaciones asociadas con el uso de propofol en emulsión, como el dolor en el sitio de inyección, las dislipidemias y la depresión cardiovascular. Sus efectos hemodinámicos son similares a los observados para el propofol en emulsión, excepto porque ocasiona taquicardia transitoria. En pacientes sometidos a colonoscopia se informó la aparición de molestias pélvicas o perianales con una incidencia del 85%. Actualmente se evalúa su utilización en pacientes de alto riesgo. La combinación de aquavan con fentanilo es segura y útil para producir sedación en los individuos sometidos a colonoscopia.

Conclusión

El aumento de la cantidad anual de procedimientos invasivos acarreó el incremento del interés acerca de los agentes sedativos y protocolos de sedación adecuados para las intervenciones breves que permitan la comodidad y satisfacción del paciente. Esto se acompañó por un aumento del interés en la administración de agentes que ocasionan sedación moderada por parte del personal de enfermería entrenado y mediante aplicación controlada por el paciente. El agente ideal debe tener un comienzo rápido de acción y asociarse con recuperación rápida, además de ser de fácil administración, seguro y no requerir evaluación anestésica. En general, los agentes sedativos disponibles en la actualidad son efectivos y reúnen algunas de las características mencionadas.

De acuerdo con lo informado en estudios recientes, el propofol -un agente anestésico e hipnótico de acción corta- puede emplearse de manera segura y efectiva para la realización de procedimientos invasivos. Su combinación con otros agentes sedativos tiene resultados satisfactorios para la realización de colonoscopia; asimismo, la administración mediante TCI es económica y eficiente. Si bien el uso de propofol en emulsión se encuentra limitado por sus efectos adversos, la administración de la prodroga del propofol hidrosoluble, aquavan, puede solucionar muchas de las complicaciones mencionadas.

En resumen, concluye el autor, durante los años recientes hubo avances importantes en el modo de administración de procedimientos de sedación moderada. La creación de nuevos agentes sedativos y de mejores técnicas de administración sería de utilidad para satisfacer las necesidades actuales relacionadas con la sedación moderada para la realización de procedimientos invasivos.

 

Especialidad: Bibliografía - Farmacología