Actualizan Avances sobre las Estrategias para Mejorar la Administración de Fármacos con Actividad sobre el Sistema Nervioso Central

• AUTOR : de Boer AG y Gaillard PJ
• TITULO ORIGINAL : Drug Targeting to the Brain
• CITA : Annual Review of Pharmacology and Toxicology 47323-355, 2007
• MICRO : Para mejorar el pasaje de fármacos al sistema nervioso central fue necesario crear nuevas moléculas dirigidas hacia receptores presentes en el tejido cerebral, que pueden lograr distribución más amplia luego de ser administrados por vía general; también se han empleado vectores virales, estrategias que podrían resultar eficaces para tratar diversas enfermedades neurológicas.

Introducción

El sistema nervioso central (SNC) se encuentra protegido por varias barreras que regulan la homeostasis cerebral y el transporte de sustancias y, lamentablemente, la utilidad de fármacos potencialmente efectivos para tratar algunas enfermedades neurológicas se ve limitada por la imposibilidad de atravesarlas. Por este motivo se han investigado novedosas estrategias para aumentar el transporte y la distribución de agentes terapéuticos en el parénquima cerebral, así como para obtener moléculas con efecto específico sobre algún tipo celular.

La revisión presentada a continuación trata acerca de la fisiología de las barreras cerebrales y de las posibilidades de administrar compuestos de elevado peso molecular, en forma local o por vía sistémica, mediante el empleo de vectores virales o no virales.

Fisiología de las barreras cerebrales

Existen 3 barreras que limitan el pasaje de sustancias al tejido cerebral: la barrera sangre-cerebro o hematoencefálica (BS-C), a nivel de los capilares cerebrales; la barrera sangre-líquido cefalorraquídeo (BS-LCR), representada por el epitelio de los plexos coroideos, y el epéndimo, que separa el parénquima del contenido de los ventrículos cerebrales.

BS-C

Está situada en la interfase entre la circulación sanguínea general y el cerebro, y posee una superficie aproximada de 20 m2, por lo que constituye el principal obstáculo para el ingreso de solutos al SNC. Está formada principalmente por las células endoteliales de los capilares cerebrales, aunque otras células (pericitos, astrocitos y neuronas) desempeñan un papel importante en su función. A diferencia de los capilares periféricos, los ubicados en el cerebro poseen uniones estrechas, que impiden el transporte paracelular de moléculas hidrosolubles hacia el parénquima; además, el transporte transcelular se limita a sustancias de bajo peso molecular.

La BS-C funciona como barrera física, metabólica e inmunológica. Debido a su complejo funcionamiento, esta estructura no sólo protege el cerebro sino que, además, se relaciona con la toxicidad secundaria a fármacos y con la variabilidad interindividual de la respuesta terapéutica.

BS-LCR y epéndimo

La BS-LCR está integrada por el epitelio de los plexos coroideos y de las vellosidades aracnoideas, que limitan el pasaje de sustancias al LCR ventricular y al espacio subaracnoideo, respectivamente. El epitelio de los plexos coroideos representa la fracción más importante desde el punto de vista funcional, al constituir una barrera física, enzimática e inmunológica, y al participar en el metabolismo y el transporte de fármacos y en la reparación neuronal.

Debido a que el endotelio de los capilares sanguíneos de los plexos coroideos es de tipo fenestrado y a su considerable extensión, esta superficie podría transportar una cantidad sustancial de fármacos hacia el LCR. No obstante, la efectividad del pasaje de sustancias hacia el tejido cerebral resulta menor debido a la necesidad de atravesar el epéndimo ventricular antes de alcanzar el parénquima. El epéndimo es una capa única de células epiteliales, con uniones de hendidura, permeable a compuestos lipofílicos de bajo peso molecular.

Estrategias para administrar fármacos al cerebro

Una de las principales dificultades para el tratamiento de diversas afecciones neurológicas es la escasa penetración de los agentes terapéuticos al SNC. Se ha dedicado esfuerzo considerable a la investigación de técnicas para mejorar el pasaje de fármacos al parénquima cerebral y obtener moléculas dirigidas específicamente a algún sitio de acción preciso dentro de ese órgano. Es posible proporcionar fármacos al cerebro mediante su administración local, con técnicas invasivas (inyección o infusión directas), el aumento de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica o el empleo de ciertos compuestos con propiedades especiales, por vía sistémica.

Inyección/infusión directa de fármacos en el cerebro

Inyección/infusión local de compuestos macromoleculares

Las técnicas de inyección o infusión intratecal o intraventricular permiten proporcionar fármacos directamente en el LCR. Sin embargo, se ha demostrado que la penetración de sustancias al parénquima cerebral resulta limitada por su tamaño. Además, la dirección del flujo del LCR difiere en condiciones normales o de enfermedad y puede afectar la concentración que puede alcanzar un fármaco en su sitio de acción. En seres humanos también se ha utilizado la infusión directa de sustancias al parénquima cerebral, aunque los resultados no son alentadores hasta la fecha.

Inyección/infusión directa de vectores virales

Por sus características, los virus constituyen vectores biológicos ideales para proporcionar material genético, como información para la síntesis de enzimas, a las células somáticas del huésped. Entre los virus disponibles, los más utilizados son los adenoasociados y los lentivirus (LV).

El pasaje de virus a través de la BS-C presenta varios obstáculos, dado que se trata de moléculas hidrófilas, con carga iónica, de gran tamaño y con diferente tropismo. Por estas razones, los vectores virales deben ser inyectados directamente en el tejido cerebral. La afinidad de estos agentes por ciertas células blanco puede incrementarse cuando se les agrega alguna señal de guiado en su superficie. También la transcripción viral en las células cerebrales puede modificarse mediante el agregado de promotores específicos a los vectores.

Los virus adenoasociados son parvovirus humanos, varios de cuyos serotipos se han convertido en vectores virales mediante técnicas de ingeniería genética. Luego de la unión de la cápside viral con receptores específicos de la célula huésped, el material genético transportado permanece como un elemento extracromosómico dentro de la última y puede expresarse de manera transgénica, a largo plazo. En animales, este mecanismo ha permitido la corrección de enfermedades genéticamente determinadas, como algunas mucopolisacaridosis, así como la síntesis de enzimas en modelos de la enfermedad de Parkinson.

Existe especial interés en los LV como vehículos para genes terapéuticos. El material genético de los LV se integra al genoma de la célula huésped, hecho que puede acompañarse de expresión transgénica más estable del producto, aunque con el riesgo de activación de protooncogenes. Los vectores constituidos por LV parecen inducir menor respuesta inmunitaria y poseen mayor capacidad para almacenar material genético que los virus adenoasociados. Se han empleado para tratar varias enfermedades neurológicas graves en modelos animales.

Actualmente, el uso de los vectores virales se considera eficaz, pero representaría un gran avance la posibilidad de administrarlos por vía sistémica, en lugar de mediante múltiples inyecciones locales, para alcanzar una distribución más amplia en el parénquima cerebral. Para ello, es necesario hallar un mecanismo de señalización que permita dirigir específicamente estos vectores hacia las células blanco.

Respecto de la inyección local de fármacos en el tejido cerebral, esta estrategia puede ser eficaz para el tratamiento de lesiones focales, como los tumores, pero no para afecciones más difusas.

Utilización de la vía vascular

La ventaja de la vía vascular general reside en la distribución del fármaco en todo el tejido cerebral, pero su principal inconveniente es la necesidad de que el compuesto administrado atraviese la BS-C. La difusión pasiva, transcelular, depende del tamaño y la lipofilia de las moléculas. A su vez, los sistemas de transporte activo incluyen la endocitosis y la transcitosis mediada por transportadores o por receptores. Además, el endotelio de los capilares cerebrales posee sistemas de eflujo, que incluyen la glicoproteína P, las proteínas relacionadas con la resistencia a múltiples fármacos y sistemas de transporte de iones orgánicos.

Aumento del pasaje pasivo de fármacos administrados por vía vascular

En teoría, el aumento de permeabilidad vascular asociado con algunas afecciones, como las neoplasias, podría incrementar el pasaje de agentes terapéuticos al sitio de acción; sin embargo, en la práctica, esta opción no ha resultado efectiva en estudios realizados en seres humanos. La disrupción de la BS-C, mediante sustancias osmóticamente activas o análogos de las bradiquininas, tampoco ha mostrado resultados alentadores y conlleva el riesgo de lesión neuronal. La utilización de dominios de transducción proteica favorece la endocitosis de moléculas de mayor tamaño, pero su perfil de toxicidad es motivo de cautela.

Transporte activo, mediado por receptores, de fármacos provistos por vía vascular

El uso de mecanismos de señalización permite dirigir una molécula a algún sitio preciso de acción. En relación con el SNC, conlleva la utilización de sistemas de transcitosis mediada por receptores, para que los agentes terapéuticos alcancen mayor concentración en el tejido cerebral, con la posibilidad de respuesta terapéutica más apropiada y menor incidencia de efectos secundarios. Ya sea que se empleen o no estrategias para evitar la biotransformación de los agentes terapéuticos en su sitio de acción, se ha demostrado que las señales de guiado son eficaces para lograr el pasaje de fármacos de mayor tamaño o de partículas transportadoras de compuestos (como liposomas, polímeros o nanopartículas) al parénquima cerebral.

Entre los sistemas de transcitosis mediada por receptores mejor caracterizados, se encuentran aquellos constituidos por los receptores de transferrina, de insulina y la proteína relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad (LRP 1 y 2). La administración de fármacos por vía sistémica, unidos a anticuerpos contra alguno de estos receptores o a su ligando endógeno, ha resultado eficaz en modelos animales, no así en los seres humanos. Es necesario que se desarrollen anticuerpos humanos mediante técnicas de ingeniería genética y que se evalúen especialmente los riesgos relacionados con el bloqueo de receptores indispensables para los procesos de homeostasis cerebral.

Por último, el uso de partículas recubiertas por la proteína CRM 197, con afinidad por el receptor para toxina diftérica, resulta promisorio, dado que ha resultado eficaz con otros fines en seres humanos y no posee ningún ligando endógeno cuyo equilibrio pueda resultar afectado. Además, la expresión del receptor para toxina diftérica se encuentra aumentada en diversas afecciones neurológicas (enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, etc.), lo que incrementaría la eficacia del agente terapéutico.

Conclusiones

Para mejorar la efectividad del transporte de fármacos al cerebro y poder dirigir ciertos agentes biofarmacológicos (proteínas, ARN y genes) a blancos seleccionados ha sido necesaria la investigación de técnicas nuevas. En relación con el tratamiento de las enfermedades neurológicas, los vectores virales constituyen la única metodología para proporcionar agentes biofarmacológicos al cerebro, que se ha aplicado hasta la fecha en los seres humanos. Debido a que estos agentes carecen de mecanismos de guiado selectivo hacia las células blanco, deben administrarse mediante inyección o infusión locales. Por otra parte, existe la posibilidad de utilizar sistemas de señalización para dirigir agentes terapéuticos no virales al parénquima cerebral. En modelos animales, el empleo de anticuerpos contra receptores presentes en la BS-C, como mecanismo de guiado de fármacos administrados por vía sistémica, ha permitido transportar enzimas y ARN al tejido cerebral. Sin embargo, estas aplicaciones no pueden transferirse directamente a los seres humanos por varias razones: en primer lugar, no es posible usar los anticuerpos de origen animal en las personas; en segundo término, la unión de los anticuerpos con el receptor correspondiente reducirá la disponibilidad de estos últimos, hecho que puede interferir con el transporte de ligandos endógenos y con la homeostasis cerebral.

Las investigaciones futuras deberán demostrar la eficacia, in vivo, de los agentes terapéuticos diseñados para lograr mayor distribución a nivel cerebral o para alcanzar blancos específicos, a fin de que estas moléculas desempeñen un papel en el tratamiento de las enfermedades del SNC.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología