Los Estudios de Extensión Abiertos Presentan Dificultades Metodológicas y Eticas Considerables

• AUTOR : Day RO y Williams KM
• TITULO ORIGINAL : Open-Label Extension Studies: Do they Provide Meaningful Information on the Safety of New Drugs?
• CITA : Drug Safety 30(2):93-105, 2007
• MICRO : Según los autores, los estudios de extensión abiertos (sin cegamiento), como parte de un ensayo clínico, aportan información metodológicamente inadecuada acerca de la seguridad y la eficacia de un nuevo producto en estudio, además de plantear problemas éticos debido a los posibles fines encubiertos, de tipo comercial.

Introducción

Tal como indica su nombre, los estudios de extensión abiertos constituyen una prolongación, carente de cegamiento, de un ensayo clínico aleatorizado y controlado, habitualmente referente a fármacos o intervenciones cuya comercialización aún no ha sido autorizada. De acuerdo con la región donde se realicen, puede ser necesaria la evaluación previa por parte de un comité de ética en investigación clínica, como requerimiento mínimo para su realización, junto con la notificación a las autoridades regulatorias locales. Además, los estudios de extensión abiertos deben contar con un protocolo y un formulario para el consentimiento de los participantes, que deben ser conscientes que recibirán la droga de estudio.

Muy frecuentemente, los estudios de extensión abiertos son posteriores a ensayos clínicos de fase III, fundamentales para la autorización de un nuevo compuesto, y su descripción está incluida en el protocolo de estos trabajos; este hecho origina numerosas dificultades en el momento de interpretar los resultados, debido a la posibilidad de sesgos y problemas metodológicos. Además, en general, los motivos alegados para su realización, como la evaluación más prolongada de la seguridad y la eficacia de un medicamento, pueden encubrir objetivos comerciales (por ejemplo, familiarizar al médico y a los pacientes con el fármaco o generar presión sobre las autoridades de salud y los sistemas de prestación de atención de la salud para subvencionar el producto farmacéutico). Los comités de ética en investigación clínico-farmacológica suelen dedicar tiempo y esfuerzo considerables para identificar los motivos que sustentan la consecución de estudios de esas características, que no suelen estar claros en su protocolo y pueden originar cantidad de consideraciones éticas.

El presente artículo describe algunos de los inconvenientes relacionados con el diseño y la interpretación de los estudios de extensión abiertos. También se examinaron la capacidad real de esos trabajos de aportar información valiosa respecto de la seguridad de un producto en estudio y la perspectiva de los organismos internacionales vinculados con el control de la investigación clínico-farmacológica.

¿Con qué frecuencia se realizan estudios de extensión abiertos?

Algunos factores pueden predecir la probabilidad de que un estudio incorpore una fase extendida de tratamiento; en los ensayos clínicos de fase III sobre fármacos para tratar enfermedades crónicas, en los que la falta de respuesta a los fármacos convencionales disponibles es uno de los criterios de selección de los participantes, la posibilidad de un estudio de extensión abierto es muy elevada. No obstante, la cantidad total conocida de esa clase de estudios, actualmente en curso, según bases de datos electrónicas internacionales, es inferior a la real, dado que el título de muchos ensayos no menciona la inclusión de una fase de extensión sin cegamiento, cuya mención suele encontrarse como agregado del protocolo.

¿Cuáles son las razones aducidas para la realización de estudios de extensión abiertos?

Provisión de fármacos no autorizados

Los estudios de extensión abiertos representan un modo para continuar el tratamiento de aquellos pacientes que han participado voluntariamente en los ensayos clínicos de fases previas a la comercialización de un fármaco, hasta que éste sea autorizado por las autoridades regulatorias o se obtenga subvención del mismo. Sin embargo, luego de finalizar los ensayos clínicos, esta práctica puede centrarse más en la creación de un mercado potencial para el producto farmacéutico de estudio que en fines humanitarios.

Tanto los comités de ética, las autoridades de salud, como los pacientes son cada vez más conscientes de los problemas relacionados con la provisión de tratamiento después de un ensayo clínico, en especial debido a que el intervalo entre la finalización del estudio y la autorización para comercializar algún agente terapéutico es impredecible. Es posible que surjan interrogantes tales cómo qué sucedería si el fármaco no es aprobado para su comercialización pero es efectivo para algunos participantes del estudio o, si una vez obtenida la autorización, el medicamento es muy costoso o las agencias de atención de la salud no lo incorporan en la cartilla, entre otras cuestiones posibles.

Cuando los ensayos se relacionan con agentes terapéuticos para enfermedades crónicas graves -por ejemplo, los inhibidores del factor de necrosis tumoral para la artritis reumatoidea, cuyo costo, además, es muy elevado- las tensiones generadas entre las distintas partes involucradas en la investigación son mayores.

Un problema ético importante está representado por la posibilidad de acceso a un medicamento que no sería posible obtener de otro modo; este hecho puede constituir un motivo de peso para que las personas decidan participar en un estudio o para que los médicos incluyan a sus pacientes en el mismo. De modo similar, aquellos ensayos referentes a la administración de tratamiento a corto plazo para enfermedades graves, con compromiso vital como el cáncer, pueden ser valorados de manera diferente por los médicos y los pacientes.

Por otra parte, algunos autores han sugerido que los pacientes deberían conocer el tratamiento que han recibido durante la fase de asignación aleatorizada de un ensayo clínico, antes de consentir participar en la etapa de extensión abierta.

Si el motivo principal para la realización de un estudio de extensión abierto es continuar con la provisión de tratamiento, la decisión de llevarlo a cabo podría tomarla el comité de fármacos del centro u hospital, en lugar del comité de ética.

Obtención de datos de eficacia adicionales

La posibilidad de que un nuevo compuesto ingrese al mercado y deba competir con numerosas alternativas terapéuticas puede representar el motivo encubierto para la prosecución de un estudio de extensión abierto, cuyo objetivo es señalado como la obtención de información adicional de eficacia y seguridad, pero que en realidad pretende expandir el mercado. De este modo, es posible que los profesionales, los pacientes o las organizaciones de pacientes presionen a los sectores responsables de la atención de la salud para que proporcionen el nuevo fármaco. Si la prioridad de los estudios mencionados fuera la evaluación adicional de la eficacia de un medicamento, su duración debería ser muy prolongada en el caso de afecciones crónicas como la esquizofrenia, la hipertensión arterial, etcétera.

Familiarización del médico con el uso del fármaco nuevo

Algunos profesionales pueden considerar los estudios de extensión abiertos como una oportunidad para incrementar su experiencia con la utilización del producto nuevo; sin embargo, la decisión de administrar este último a cada paciente debería basarse en el conocimiento pleno del tratamiento recibido durante la fase previa aleatorizada, lo cual no siempre es posible debido al cegamiento. También que los investigadores se constituyan en «líderes de opinión» y continúen con la indicación del fármaco de estudio es importante para los patrocinadores de un estudio.

Detección de reacciones adversas farmacológicas

En el momento de autorización para comercializar un agente terapéutico es habitual que el número total de pacientes incluidos en los ensayos clínicos evaluados no supere los 3 000 individuos. Por consiguiente, existe la posibilidad de que se produzcan reacciones adversas farmacológicas clase B (muy infrecuentes, impredecibles, con elevada mortalidad, como la anemia aplásica o el síndrome de Stevens-Johnson), luego de que el producto nuevo se encuentre en el mercado. Existe aún mayor dificultad para determinar la relación entre un fármaco y la presentación de eventos que pueden aparecer en forma espontánea, como el infarto de miocardio. Estas razones han sido alegadas como justificación para la realización de estudios de extensión abiertos, que aportarían datos adicionales acerca de la seguridad de un medicamento. Sin embargo, la duración del período de exposición sin cegamiento a un fármaco suele ser variable y la ausencia de un grupo de control, además de otros problemas metodológicos, restan valor a la información recolectada en ese período. La posibilidad de un cumplimiento terapéutico inadecuado por parte de los pacientes es un factor que no suele controlarse en los estudios de extensión abiertos. Además, la muestra de sujetos incluidos en los ensayos clínicos previos a la comercialización de un fármaco en general no refleja la población general que lo utilizará luego.

Por todos estos motivos, los estudios de extensión abiertos carecen de suficiente poder estadístico para determinar el riesgo de reacciones adversas farmacológicas graves, cuya incidencia es sumamente baja. Un ejemplo en este sentido es el estudio Vioxx GI Outcomes Research (VIGOR), que comparó los eventos adversos gastrointestinales del rofecoxib con el naproxeno en más de 8 000 pacientes, pero no logró detectar el aumento del riesgo de infarto de miocardio con el empleo del primer fármaco, una reacción adversa actualmente reconocida.

Actitud de las agencias regulatorias y prácticas recomendadas

Es posible hallar algunas recomendaciones para la realización y la publicación de los estudios de extensión abiertos, propuestas por la Food and Drug Administration y los CONsolidated Standards Of Reporting Trials (CONSORT), pero son escasas las guías por parte de las agencias regulatorias internacionales.

Es aconsejable que los estudios de extensión abiertos cuenten con un protocolo separado de aquel del ensayo clínico que los precede. Este protocolo debe describir en forma detallada los fundamentos para su realización, los criterios de inclusión y exclusión de los pacientes, el seguimiento de los participantes, el análisis estadístico que se utilizará para examinar los datos obtenidos, la forma de obtención del consentimiento informado de los pacientes y, por último, las consideraciones éticas respecto del efecto del tratamiento durante la fase de asignación aleatoria, sobre la sugerencia a los pacientes de participar de la fase de extensión.

Los comités de ética deben considerar detenidamente los motivos subyacentes a la exposición extendida de los pacientes a un medicamento, incluso cuando se la propone con fines «compasivos», dado que existen otros mecanismos para asegurar la provisión del fármaco en estudio una vez finalizada la investigación clínica.

Por último, es posible el reemplazo de los estudios de extensión abiertos por trabajos de cohorte controlados o de casos y controles, que podrían aportar información metodológicamente más adecuada respecto de la eficacia y la seguridad a largo plazo de los fármacos. Las agencias regulatorias podrían desempeñar un papel más activo en el control de los estudios de extensión abiertos al autorizar sólo aquellos ensayos clínicos mejor diseñados, establecer planes de farmacovigilancia más estrictos o requerir, de modo obligatorio, la presentación de estudios posteriores a la comercialización.

Conclusiones

Los estudios de extensión abiertos cuyo propósito real es obtener mayor exposición de los pacientes al producto de estudio para conocer mejor su perfil de seguridad pueden desempeñar un papel en el desarrollo galénico, aunque limitado. Sin embargo, su trascendencia sería mayor si contaran con adecuada calidad metodológica.

Los principales aspectos negativos de estos estudios se relacionan con la posible finalidad encubierta de crear un mercado para el fármaco en estudio. Los pacientes, los médicos y las instituciones que participan de la investigación clínico-farmacológica, así como los comités de ética, deben asegurarse de que los fundamentos para la realización de los estudios de extensión abiertos sean claros. En definitiva, concluyen los autores, si bien la exposición de los individuos a un agente terapéutico, bajo circunstancias aceptables, es razonable como modo para conocer mejor su perfil de seguridad, ese objetivo es posible a través de otros métodos más adecuados que los estudios de extensión abiertos.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología