Afirman que la Aldosterona Participa en Forma Directa del Daño Renal

• AUTOR : Rafiq K, Hitomi H, Nakano D y Nishiyama A
• TITULO ORIGINAL : Pathophysiological Roles of Aldosterone and Mineralocorticoid Receptor in the Kidney
• CITA : Journal of Pharmacological Sciences 115(1):1-7, Ene 2011
• MICRO : Los autores resumen la información disponible acerca del papel de la aldosterona en la fisiopatología de las lesiones renales independientes de los cambios hemodinámicos locales y sistémicos y destacan que, en ciertas condiciones, daña en forma directa el riñón.

Introducción

La aldosterona es una hormona liberada por la corteza suprarrenal que regula el transporte de sodio en la nefrona distal, por lo que participa en el control de la presión arterial (PA) y de la cantidad de líquido en el organismo. Su secreción es estimulada por la hormona liberadora de corticotrofina, la adrenocorticotrofina, el potasio y la angiotensina II. Mediante el hallazgo de la enzima CYP11B2 en el corazón, los vasos sanguíneos y el cerebro, se demostró que la aldosterona también se produce fuera de la glándula adrenal, en las células mesangiales del glomérulo. Esta hormona actúa mediante un receptor citosólico que se transloca al núcleo para promover la síntesis proteica. Además, promueve la vasoconstricción y la activación del c-SRC en los miocitos de los vasos mediante mecanismos rápidos no genómicos. Si bien los receptores para mineralocorticoides (RM) presentan baja afinidad por los glucocorticoides, la enzima 11 beta hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2 los transforma en metabolitos inactivos, lo que impide la unión a los RM.

La aldosterona puede ocasionar daño renal. En roedores tratados con aldosterona y sal se encontró que éstos presentan proteinuria, daño mesangial glomerular y fibrosis tubulointersticial (FTI), que pueden evitarse mediante la administración de bloqueantes para los RM. Las células mesangiales renales, los fibroblastos renales y los podocitos expresan los RM. Está demostrado que la incidencia de albuminuria y proteinuria es mayor en los sujetos con hiperaldosteronismo primario, que presenta una relación directa entre la concentración de la hormona y la proteinuria y es inversamente proporcional a la tasa de filtrado glomerular. Asimismo, el tratamiento con bloqueantes de los RM en los pacientes con diabetes tipo 2 con nefropatía disminuye la albuminuria.

El objetivo de este trabajo consistió en resumir la información disponible acerca del papel de la aldosterona en la fisiopatología de las lesiones renales en forma independiente de los cambios hemodinámicos locales y sistémicos.

Aspectos fisiopatológicos sobre el tejido renal

Los RM inducen la fosforilación de la quinasa regulada por glucocorticoides, que activa en forma indirecta el factor nuclear kappaB; éste incrementa la transcripción de genes de citoquinas inflamatorias como la molécula de adhesión intercelular 1 y el factor de crecimiento del tejido conectivo. En roedores se halló que la eplerona, bloqueante de los RM, disminuye el incremento de distintas citoquinas proinflamatorias inducidas por la aldosterona. Además, se comprobó que esta hormona estimula la formación de especies reactivas de oxígeno (ROS) que median el daño renal inducido por aldosterona o la activación de los RM. La aldosterona promueve la síntesis y la activación de la enzima NADPH oxidasa en las células mesangiales de los roedores e incrementa los niveles de las sustancias reactivas al ácido tiobarbitúrico (un marcador de la producción de ROS). Estos cambios tampoco se producen en presencia de eplerona.

Los autores destacan que el antioxidante tempol normaliza la expresión de ROS renales y evita la proteinuria y el daño renal en los modelos experimentales. En otros trabajos encontraron que la administración de un bloqueante de los RM o de un antioxidante disminuye la apoptosis inducida por la aldosterona. La síntesis de ROS en las células mesangiales puede ser inhibida por un bloqueante de los RM, por un inhibidor de la cadena respiratoria mitocondrial o de la NAPH oxidasa.

Por otra parte, en trabajos realizados in vitro se encontró que la aldosterona estimula la síntesis de colágeno mediante un mecanismo que involucra la activación de las quinasas reguladas por señales extracelulares (ERK) 1/2 en los fibroblastos renales. Las ratas tratadas en forma crónica con aldosterona y sal presentan FTI grave, secundaria al aumento de la actividad de las ERK1/2, que puede evitarse mediante la administración de eplerona. La aldosterona también puede estimular las vías dependientes de la quinasa Rho e inducir transdiferenciación miofibroblástica e incremento de la expresión de los genes del colágeno. En los animales nefrectomizados en forma unilateral, tratados con aldosterona y sal, en las células mesangiales se observó incremento de la expresión del factor transformador de crecimiento beta y del factor de crecimiento del tejido conectivo, de la actividad del smad 2/3 y de la quinasa Rho, asociado con FTI. Estos cambios pudieron reducirse mediante el fasudil, inhibidor de las quinasas Rho.

Se encontró que el tratamiento con aldosterona y sal puede inducir cambios proliferativos glomerulares graves mediante la activación de las ERK 1/2 renales. Las células mesangiales presentan elevada concentración de RM y responden a la administración de aldosterona con deformación y proliferación, que pueden evitarse mediante el tratamiento previo con un inhibidor de la ERK. El incremento mesangial de la producción de ROS estimula el receptor para el factor de crecimiento epitelial y, a través de él, la proliferación celular. Todos estos efectos de la aldosterona pueden evitarse mediante la administración de eplerona. Además, esta hormona incrementa la expresión de actina en el músculo liso de las células mesangiales de los roedores, lo que facilita la transición epitelial mesenquimática y conduce a la expansión de la matriz glomerular y la esclerosis

Los podocitos renales constituyen una barrera que impide la pérdida urinaria de las proteínas plasmáticas. En los animales nefrectomizados en forma unilateral, el hiperaldosteronismo crónico provoca hipertensión, proteinuria y daño de los podocitos asociado con menor expresión local de nefrina y podocina. Estas alteraciones pueden atenuarse mediante el tratamiento con tempol o eplerona; esta última también presenta este efecto protector en las ratas con diabetes tipo 2. También se encontró que la aldosterona retrasa la cicatrización de las lesiones glomerulares.

Acciones sobre la hemodinamia renal

Se ha comprobado que los efectos no genómicos de la aldosterona pueden estar mediados, o no, por los RM. Esta hormona provoca vasoconstricción de las arteriolas aferentes y eferentes mediante mecanismos que no están vinculados con los RM. La secreción endotelial de óxido nítrico modula el efecto vasoconstrictor de la aldosterona. Por otra parte, también se observó que la aldosterona puede promover la vasodilatación de las arteriolas aferentes por un mecanismo que se inhibe mediante bloqueantes de los RM. En voluntarios sanos se verificó que la administración de aldosterona incrementa la resistencia vascular periférica, sin modificaciones en la PA sistólica o en la frecuencia cardíaca. También se hallaron efectos no genómicos sobre el sistema adrenérgico. Sin embargo, los resultados sobre los efectos rápidos de la aldosterona aún son contradictorios.

En un ensayo clínico se observó que la aldosterona no presenta un efecto vasoconstrictor renal de aparición rápida, sino que se manifiesta durante la infusión de un inhibidor de la enzima óxido nítrico sintasa.

Los autores evaluaron los efectos de la aldosterona y de la activación de los RM sobre la hemodinamia sistémica y renal mediante la infusión intravenosa de aldosterona en dosis de 0.1, 1, 10 y 100 µg/kg durante un minuto. Los experimentos se realizaron en ratas indiferentes, resistentes o sensibles a la sal, que fueron tratadas con metil éster de nitro l-arginina (MENLA). Se comprobó que la infusión de aldosterona no modificó la PA sistólica, la frecuencia cardíaca o el flujo circulatorio renal en las ratas sensibles a la sal, como tampoco en aquellas resistentes alimentadas con una dieta rica en sal, al cabo de 10 minutos. Tampoco se verificaron modificaciones de los parámetros evaluados cuando los animales fueron tratados previamente con MENLA o eplerona, por lo que los autores proponen que los efectos del sistema aldosterona/RM sobre la hemodinamia sistémica y renal no están mediados por los mecanismos rápidos.

Conclusiones

Los expertos concluyen que, en ciertas condiciones, la aldosterona o la activación de los RM dañan en forma directa el riñón. También está demostrado que promueven la lesión de las células mesangiales glomerulares, de los podocitos y la FTI.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica