Papel de las Estatinas en la Enfermedad de Alzheimer

• AUTOR : Höglund K y Blennow K
• TITULO ORIGINAL : Effect of HMG-CoA Reductase Inhibitors on Beta-Amyloid Peptide Levels: Implications for Alzheimer’s Disease
• CITA : CNS Drugs 21(6):449-462, 2007
• MICRO : No se ha probado la validez de la hipótesis del colesterol en estudios clínicos sobre la enfermedad de Alzheimer. Las estatinas podrían interferir en el proceso y reducir la prevalencia de la enfermedad mediante las vías inflamatoria y vascular.

Introducción

La hipercolesterolemia es un factor de riesgo para la enfermedad de Alzheimer (EA). Se ha sugerido que la causa podría ser el incremento de la síntesis del péptido beta-amiloide (PBA). Además, se observó que el tratamiento con estatinas -empleadas en el tratamiento de la hipercolesterolemia- reduce la prevalencia de la EA. Las estatinas inhiben la hidroximetilglutaril coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa), paso limitante en la síntesis de colesterol, a nivel periférico. También afectan el metabolismo del colesterol a nivel cerebral. Varios estudios celulares y en animales sugieren que el tratamiento con estatinas reduce la síntesis de PBA.

Los autores basaron su investigación en la hipótesis del colesterol para la EA y en las investigaciones sobre su validez en el contexto clínico.

EA

Es la forma más común de demencia: representa más del 50% de todas las demencias. Los únicos factores de riesgo para EA bien establecidos son la edad avanzada, los antecedentes familiares de la enfermedad y la presencia del alelo ε4 del gen APOE, que codifica la apolipoproteína E (apoE). El mayor riesgo de EA con la herencia de ε4 parece ser dependiente de la dosis, ya que los heterocigotos para APOE ε4 tienen un riesgo 3 a 4 veces mayor, mientras que en los homocigotos ιste es 6 a 8 veces mayor. Se han sugerido otros factores de riesgo, como hipertensiσn, sobrepeso, trauma encefálico, depresión e hipercolesterolemia.

Los hallazgos neuropatológicos de la EA son las placas seniles y los ovillos neurofibrilares (ONF), junto con la degeneración de las neuronas y las sinapsis. Los ONF se encuentran a nivel intracelular y consisten en pares de filamentos helicoidales compuestos por la proteína asociada con los microtúbulos tau fosforilada. Tau previene la disociación de los microtúbulos.

Las placas seniles se encuentran a nivel extracelular y están compuestas por PBA. El centro está formado por variantes más largas de PBA que presentan mayor propensión a la agregación. Otras proteínas han sido identificadas en las placas seniles, como apoE, alfa 1 antiquimotripsina, el factor del complemento C1q y el colesterol. Este último se observó tanto en pacientes con EA como en ratones transgénicos que presentan sobreexpresión del precursor de PBA, la proteína precursora amiloide (PPA). El procesamiento de PPA deriva en la producción de PBA. Existen 2 vías de procesamiento de la PPA. La vía no amiloidogénica es iniciada por la escisión de PPA por alfa secretasa, seguida de la del fragmento resultante C83 por la gamma secretasa, lo que conduce a la formación del péptido p3 y del dominio amiloide intracelular (DAIC) C-terminal. La vía amiloidogénica se inicia con la beta secretasa, seguida de la escisión por la gamma secretasa para producir PBA y DAIC. La gamma secretasa tiene especificidad para actuar en más de un sitio, con la producción de 2 PBA que difieren en el número de aminoácidos: PBA (1-40) y PBA (1-42).

El PBA se encuentra presente en la sangre y en el líquido cefalorraquídeo (LCR). Los pacientes con EA tienen niveles reducidos de PBA (1-42) en el LCR en comparación con los controles sanos. Esto podría deberse a la agregación del péptido en las placas. Actualmente, los biomarcadores de la EA incluyen el PBA (1-42), junto con tau y tau fosforilada en epitopos específicos de la enfermedad.

Hipótesis de la cascada de amiloide en la EA

Hace 2 décadas, el PBA fue secuenciado del tejido cerebral con amiloidosis cerebrovascular extensa en pacientes con EA y síndrome de Down (trisomía 21). Estos últimos manifiestan EA en la cuarta o quinta décadas de la vida. Además, la PPA se localiza en el cromosoma 21. Esto condujo a la hipótesis de la cascada de amiloide de la EA, que establece que la síntesis y agregación del PBA es el evento patológico clave que lleva a la neurodegeneración en la EA, con la formación de ONF como evento secundario.

Las mutaciones en los genes que codifican la PPA y la presenilina conducen al incremento de PBA (1-40) y (1-42). El PBA (1-42) es una subunidad de la gamma secretasa, por lo que está involucrada en el procesamiento de la PPA. La variación alélica del gen de apoE es un factor de riesgo para EA y los estudios in vivo demostraron que se requiere apoE para la degeneración neurítica extensa asociada con la placa. Un estudio reciente en animales mostró que el depósito de PBA precede a la formación de ONF.

Una limitación para la presente hipótesis es que el número de depósitos de PBA no presenta correlación con la gravedad de la demencia. Además, Braak y colaboradores mostraron que la formación de ONF precede a las placas detectables. Además, existen pocas pruebas de que la sobreproducción del PBA sea la causa subyacente de formas esporádicas de EA, que representan la mayoría de los casos. La causa de la EA esporádica podría ser la alteración en la depuración del PBA.

Estudios in vitro y en animales

En 1993 se demostró que el alelo APOE ε4 es un factor de riesgo para la EA. ApoE es una lipoproteína involucrada en el transporte lipídico, que se encuentra a nivel periférico y en el sistema nervioso central. Se cree que es la principal apolipoproteína a nivel cerebral involucrada en la regulación de la homeostasis del colesterol. Es secretada por astrocitos y células de la microglía. También se ha demostrado que la herencia del alelo ε4 está asociada con los niveles de colesterol.

En estudios in vitro se observó que, en presencia de aumento del colesterol, los niveles de PPA soluble alfa-escindida (PPA s-alfa) disminuían y el procesamiento beta aumentaba. En cambio, la reducción del colesterol derivó en la disminución de la secreción de PBA. Además, el tratamiento con estatinas redujo la escisión por la beta secretasa. En conjunto, la mayoría de los estudios publicados apoyan la síntesis de PBA inducida por colesterol y la reducción de la síntesis de PBA con estatinas. Además, los estudios realizados en animales señalan que los niveles aumentados de colesterol promueven la síntesis de PBA, mientras que el tratamiento con estatinas la disminuye.

Estudios epidemiológicos

Los estudios longitudinales indican que el aumento de los niveles de colesterol durante la etapa media de la vida podría conllevar un factor de riesgo para EA. Algunos estudios sugieren que los pacientes con hipercolesterolemia tratados con hipolipemiantes presentan menor riesgo de demencia o EA. Los estudios transversales demostraron una menor prevalencia de EA de hasta 70% en pacientes en tratamiento con estatinas. Los pacientes con hipercolesterolemia suelen presentar otras enfermedades, como diabetes, hipertensión, enfermedad cerebrovascular y enfermedad arterial. Estos factores sólo fueron ajustados en el estudio por Zamrini y colaboradores, quienes hallaron que los usuarios de estatinas tenían 39% menos de riesgo de EA que los no usuarios. Este riesgo fue inferior en los usuarios de estatinas con factores de riesgo cardiovasculares.

En varios estudios de cohorte no se observó relación entre los niveles de colesterol y la EA o entre las estatinas y la demencia. Los autores señalan que los estudios longitudinales publicados tenían diferentes criterios de inclusión y exclusión, y no eran comparables.

Estudios clínicos

Se han publicado 10 trabajos en los que se evaluó el efecto de las estatinas sobre la producción de PBA en seres humanos. En 2 de ellos se demostraron niveles reducidos de PBA luego del tratamiento con estatinas. El primer estudio publicado demostró una reducción dependiente de la dosis de los niveles de PBA en pacientes con niveles elevados de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad, tratados con lovastatina durante 3 meses. Este parece ser el único estudio en el que se midieron los niveles de PBA. El segundo ensayo fue realizado en pacientes con EA tratados con 80 mg/d de estatinas durante 26 semanas. En un análisis post hoc se observó una reducción leve pero significativa (-5.7%) de los niveles de PBA (1-40) en el LCR en pacientes con EA leve (puntaje de 21 a 26 en el Mini-Mental State Examination [MMSE]).

Por el contrario, varios estudios no mostraron efecto sobre los niveles de PBA luego del tratamiento con estatinas. Esto es apoyado por un estudio clínico reciente, a doble ciego y controlado con placebo en pacientes con EA tratados con 80 mg/d de atorvastatina. Los investigadores concluyeron que el beneficio de la terapia con atorvastatina no se asoció con reducción de los niveles circulantes de PBA.

El colesterol sintetizado a nivel cerebral es protegido del intercambio con lipoproteínas circulantes a través de la barrera hematoencefálica (BHE). El colesterol que sale del cerebro es convertido en 24S-OH-colesterol, que atraviesa la BHE. El latosterol, un precursor del colesterol, se emplea como marcador de la síntesis de colesterol.

En el estudio de Simona y colaboradores, los niveles de 24S-OH-colesterol y de latosterol se redujeron en forma significativa luego del tratamiento con estatinas en toda la cohorte (MMSE 12-26), sin efecto sobre PBA 40 o 42. Otros estudios mostraron resultados similares. Dado que los niveles de PBA (1-42) en el LCR disminuyeron en los pacientes con MMSE 21-26 del estudio de Simona y colaboradores pero no en el grupo con EA moderada (MMSE 12-20), los autores sugieren que los pacientes con EA en diferentes estadios podrían responder en forma distinta al tratamiento con estatinas.

Factores de confusión

En los estudios en animales la dosis de estatinas empleada excede la administrada a los seres humanos unas 500 veces y las dietas ricas en colesterol proporcionadas a los animales superan en gran medida lo recomendado para los seres humanos.

Por otro lado, los estudios experimentales sugieren que se requieren efectos considerables sobre el contenido de colesterol de las membranas celulares para la reducción de la síntesis de PBA. Estos efectos no son fisiológicos y podrían no lograrse con el tratamiento con estatinas en seres humanos. Además, los niveles de colesterol libre en la célula están estrechamente regulados por la acil-CoA colesterol acil transferasa. Los niveles elevados de ésteres de colesterol promueven la síntesis de PBA. Por último, las concentraciones de estatinas empleadas en los cultivos celulares excedieron en varias veces las dosis fisiológicas utilizadas en seres humanos.

La menor prevalencia e incidencia de EA en usuarios de estatinas observada en algunos estudios no significa necesariamente que los pacientes con EA experimenten algún beneficio clínico del tratamiento con estatinas.

Otros efectos de las estatinas

Los efectos pleiotrópicos de las estatinas son neuroprotectores e incluyen aumento de los niveles de óxido nítrico, y efectos antiinflamatorios y antioxidantes.

Conclusiones

Si bien la disminución del colesterol mediante estatinas no parece conducir a menor síntesis de PBA en los seres humanos, la asociación entre el colesterol y la EA es apoyada por varios estudios experimentales y longitudinales. El importante papel de apoE en la EA respalda una conexión entre el colesterol y la EA. La ausencia de efectos del tratamiento con estatinas sobre los niveles de PBA demostrados en los pacientes con EA podría deberse a la naturaleza multifactorial de esta última. La hipótesis del colesterol podría ser válida para una subpoblación con varios parámetros genéticos o ambientales en común. Las subpoblaciones podrían explicar la discrepancia observada en los estudios clínicos.

Los otros efectos de las estatinas podrían desempeñar un papel en la protección contra la demencia. Los efectos antiinflamatorios podrían formar parte de la conexión subyacente entre el tratamiento con estatinas y la menor prevalencia de EA, sin modificación de la síntesis de PBA.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Psiquiatría