La Respuesta al Clopidogrel Difiere Según el Sexo

• AUTOR : Berger J, Bhatt D, Berger P y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : The Relative Efficacy and Safety of Clopidogrel in Women and Men: A Sex-Specific Collaborative Meta-Analysis
• CITA : Journal of the American College of Cardiology 54(21):1935-1945, Nov 2009
• MICRO : Si bien el clopidogrel reduce el riesgo de aparición de eventos cardiovasculares en hombres y mujeres de manera similar, en ellas ese beneficio se debe principalmente al efecto sobre el riesgo de infarto de miocardio.

Introducción

Si bien numerosos estudios demostraron la importancia de la antiagregación plaquetaria para reducir la morbimortalidad cardiovascular (CV), en algunos casos se han señalado diferencias entre hombres y mujeres, por ejemplo en relación con la aspirina y los inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa. En cambio, en el caso del clopidogrel, uno de los agentes más usados, existe poca información sobre el tema.

El uso del clopidogrel en la prevención de los eventos CV asociados con la enfermedad coronaria (EC) es una recomendación de clase I con evidencia de grado A en el tratamiento de los síndromes coronarios agudos (SCA). Sin embargo, muchos estudios no incluyen una cantidad suficiente de mujeres, y en los que lo han hecho, los eventos analizados se informaron en conjunto. Estudios ex vivo sugieren que la efectividad del clopidogrel podría ser menor en las mujeres.

Los autores de este trabajo efectuaron un metanálisis en colaboración para evaluar la influencia del sexo en la respuesta al clopidogrel para la prevención de eventos CV.

Métodos

El metanálisis incluyó estudios que compararon el uso de clopidogrel con aspirina frente a aspirina sola en pacientes con alto riesgo de eventos CV, publicados entre 1999 y 2007, así como las referencias citadas en ellos. Los términos de la búsqueda fueron clopidogrel, enfermedad CV, IAM, ACV, intervenciones coronarias percutáneas (ICP) y estudios aleatorizados y controlados.

Los trabajos seleccionados debían ser prospectivos, aleatorizados, controlados con placebo, abiertos o ciegos y tener datos sobre mortalidad por todas las causas y de causa CV, IAM, ACV y hemorragias graves.

En esta revisión se utilizó como criterio principal de valoración combinado la aparición de cualquier evento CV grave (mortalidad CV, infarto de miocardio [IAM] no fatal o accidente cerebrovascular [ACV] no fatal), de IAM (fatal y no fatal), de ACV (fatal y no fatal), la mortalidad CV y la mortalidad por todas las causas. El estudio COMMIT (Clopidgrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial) incluyó en sus criterios principales de valoración combinados a la mortalidad por todas las causas en lugar de la de origen CV. También se diferenció el tipo de ACV (isquémico o hemorrágico).

Se evaluó la presencia de heterogeneidad estadística para definir si las diferencias halladas podían relacionarse con el sexo, para lo que se consideró significativo un valor de p < 0.05 y se hicieron análisis de sensibilidad.

Resultados

Se incluyeron 5 estudios aleatorizados, a doble ciego y controlados con placebo. El total de participantes en los 5 trabajos fue de 79 613, de los cuales 23 533 (30%) eran mujeres.

El estudio CURE (Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events) incluyó pacientes con SCA sin elevación del segmento ST; el CLARITY-TIMI 28 (Clopidogrel as Adjunctive Reperfusion Therapy-Thrombolysis In Myocardial Infarction 28) y el COMMIT, pacientes con IAM con elevación del segmento ST. El estudio CREDO (Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation) incluyó participantes con una ICP programada; dos tercios de ellos tenían diagnóstico de IAM reciente o angina inestable. El CHARISMA (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance) incluyó pacientes con enfermedad vascular establecida (80%) y sin ella, pero con múltiples factores de riesgo (20%). El promedio de los períodos de seguimiento fue de 8.3 meses.

Los cinco estudios fueron patrocinados por industrias farmacéuticas que fabrican o comercializan clopidogrel; tres ensayos eran internacionales, el COMMIT se llevó a cabo en China y el CREDO, en los Estados Unidos. En tres se usó una dosis de carga de 300 mg de clopidogrel, y los cinco usaron 75mg/día como dosis de mantenimiento. Todos los participantes recibieron aspirina en dosis de 75 a 325 mg/día, salvo en el CHARISMA, en el que se indicaron 75 a 162 mg/día. El tiempo de seguimiento osciló entre 2 semanas (COMMIT) y 35 meses (CHARISMA).

Se detectaron 2 680 eventos CV graves en las 23 533 mujeres incluidas. La frecuencia fue menor, aunque no significativamente, en las tratadas con clopidogrel (11% y 11.8% con placebo; odds ratio [OR]: 0.93; intervalo de confianza [IC] 95%: 0.86 a 1.01).

En los 56 091 hombres hubo 4 704 eventos CV graves; los tratados con clopidogrel presentaron una reducción significativa del 16% en el riesgo de padecerlos (7.8% y 9% con placebo; OR: 0.84; IC 95%: 0.78 a 0.91).

Se constataron 2 069 muertes entre las mujeres, y el riesgo no se redujo sustancialmente con el uso de clopidogrel (8.7% y 8.8% con placebo; OR: 0.99; IC 95%: 0.90 a 1.08). En los cuatro estudios que analizaron la mortalidad de causa CV no hubo diferencias asociadas con el uso de clopidogrel (OR: 1.04; IC 95%: 0.86 a 1.25).

En los hombres hubo 3 197 muertes, y los tratados con clopidogrel mostraron una reducción proporcional significativa del 9% en la mortalidad por todas las causas (5.4% y 6% con placebo; OR: 0.92; IC 95%: 0.84 a 0.97). La reducción de la mortalidad CV no fue significativa y resultó similar con clopidogrel y placebo.

Entre las mujeres se detectaron 766 IAM, con una tasa del 2.9% en las tratadas con clopidogrel y del 3.6% en las que recibieron placebo (OR: 0.81; IC 95%: 0.70 a 0.93).

Entre los hombres hubo 1 729 IAM, con una tasa del 2.8% en los tratados con clopidogrel y del 3.4% en los que recibieron placebo (OR: 0.83; IC 95%: 0.76 a 0.92). Tanto en hombres como mujeres, las diferencias a favor del clopidogrel se señalaron en los cinco estudios.

En las mujeres hubo 399 ACV, y la reducción proporcional del riesgo fue del 9% con clopidogrel, cifra que no resultó significativa (1.6% y 1.9%; OR: 0.91; IC 95%: 0.69 a 1.21); no se identificaron diferencias entre ACV isquémicos y hemorrágicos.

En los hombres se detectaron 739 ACV, con un descenso significativo del riesgo en relación con el uso de clopidogrel (OR: 0.83; IC 95%: 0.71 a 0.96). La reducción fue significativa para los ACV isquémicos, del 16% (OR: 0.84; IC 95%: 0.71 a 0.99), pero no para los ACV hemorrágicos (OR: 0.95; IC 95%: 0.66 a 1.36).

Hubo 333 hemorragias graves en las mujeres, con mayor riesgo en quienes tomaron clopidogrel (1.7% vs 1.2% con placebo; OR: 1.43; IC 95%: 1.15 a 1.79). La diferencia se verificó en los cinco estudios.

En los hombres se comprobaron 683 episodios de sangrado, con una tasa sustancialmente mayor en los tratados con clopidogrel (1.3% vs 1.1% con placebo; OR: 1.22; IC 95%: 1.05 a 1.42).

En ningún estudio se detectó heterogeneidad estadística entre hombres y mujeres.

Al analizar por separado a los participantes con SCA, el perfil de eficacia y seguridad fue similar en ambos sexos. En el CHARISMA hubo más eventos adversos en quienes recibieron clopidogrel, sin enfermedad CV establecida. Excluidos estos participantes, nuevamente la eficacia y seguridad del fármaco fueron similares en hombres y mujeres.

Los análisis de sensibilidad no identificaron sesgos de publicación o heterogeneidad estadística entre las investigaciones.

Discusión

Los resultados de este metanálisis demuestran la efectividad y seguridad del clopidogrel para reducir el riesgo de eventos CV graves, tanto en hombres como en mujeres. En ellas, la reducción se debió fundamentalmente a la disminución del riesgo de IAM; en cambio, en los hombres, los efectos fueron significativos en relación con IAM, ACV y mortalidad por todas las causas. Los análisis de heterogeneidad no indican que estas diferencias se deban al sexo. El riesgo de hemorragias graves fue algo mayor con el uso de clopidogrel.

A pesar de los beneficios asociados con el uso de aspirina y clopidogrel en la prevención y tratamiento de la cardiopatía isquémica, no se había analizado la influencia del sexo en el comportamiento del clopidogrel.

En esta trabajo los autores comprobaron que la reducción absoluta del riesgo de aparición del criterio principal de valoración combinado y en el de IAM en las mujeres tratadas con clopidogrel fue del 0.8% y 0.07%, respectivamente. Esto implica que un tratamiento de 8.3 meses lograría evitar 8 eventos CV y 7 IAM por cada 1 000 mujeres tratadas. En las participantes con SCA, la reducción absoluta del riesgo del criterio de valoración combinado fue del 0.9%, lo que correspondería a 9 eventos CV menos por cada 1 000 pacientes tratadas. En los hombres las reducciones absolutas del riesgo del criterio de valoración combinado y de IAM fueron del 1.2% y 0.6%, respectivamente, lo que correspondería a 12 eventos CV menos y 6 IAM menos por cada

1 000 pacientes tratados. Entre los hombres con SCA, la reducción absoluta del riesgo fue del 1.3%, es decir, 13 eventos CV menos por cada 1 000 individuos tratados.

El agregado de clopidogrel a la aspirina resultó en un aumento del 43% del riesgo de hemorragias graves en las mujeres y del 21% en los hombres. De acuerdo con un incremento del 0.5% y 0.2%, respectivamente, en un tratamiento de 8.3 meses, se necesitaría tratar a 200 mujeres y a 500 hombres para provocar un episodio hemorrágico grave. Es decir que con un promedio de 8.3 meses de terapia con clopidogrel se producirían 5 casos por cada 1 000 mujeres tratadas y 2 por cada 1 000 hombres tratados. En los pacientes con SCA, ese riesgo fue del 0.5% en las mujeres y del 0.14% en los hombres.

Para evaluar mejor el balance riesgo-beneficios, los autores estimaron el número necesario a tratar (NNT) para cada componente del criterio de valoración combinado (IAM, ACV, muerte CV o hemorragia grave). Si bien no hubo diferencias significativas entre hombres y mujeres, los beneficios parecen ser mayores en los primeros. Para detectar un beneficio clínico neto en 8.3 meses de tratamiento debieran tratarse 101 hombres y 435 mujeres.

Algunos estudios señalaron una respuesta a los antiagregantes plaquetarios diferente según el sexo. Un metanálisis sobre aspirina demostró que ésta reducía los eventos CV en hombres y mujeres, aunque en ellos el beneficio derivó de la reducción de episodios de IAM, mientras que en ellas fue consecuencia de la reducción de ACV. El aumento del riesgo de hemorragia fue similar en ambos. Con los inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa la respuesta parece depender del riesgo inicial del paciente, reflejado en el nivel de troponina. En el caso del clopidogrel, hay pocos datos de diferencias dependientes del sexo.

El clopidogrel, una tienopiridina de segunda generación, es un antagonista plaquetario irreversible. Es más potente que la aspirina, aunque ambos presentan variaciones en la magnitud de la inhibición lograda. En diversos estudios se han señalado casos de poca respuesta al clopidogrel, con más frecuencia en las mujeres. La relevancia clínica de estos hallazgos es incierta.

En este estudio se encontró que, en comparación con el placebo, el uso de clopidogrel presenta beneficios tanto en hombres como en mujeres, y ambos están expuestos a un mayor riesgo de hemorragia; este parece ser algo mayor en las mujeres (diferencia no significativa estadísticamente).

Como limitaciones los autores señalan las inherentes a los metanálisis, como las posibles diferencias entre los estudios incluidos en cuanto a dosis de carga de clopidogrel y tiempo de tratamiento, aunque el efecto farmacológico no se vio afectado en estos casos. Por otro lado, la exclusión del trabajo de menor duración (COMMIT) no modificó los resultados. En segundo lugar, no se pudo determinar el efecto del clopidogrel en distintos subgrupos en particular. Tercero, los cinco estudios analizados usaron cuatro definiciones diferentes de hemorragia grave, lo que impide definir la verdadera frecuencia de los episodios. Cuarto, si bien no hubo diferencias en el beneficio o riesgo del uso de clopidogrel entre hombres y mujeres según los análisis de heterogeneidad, el beneficio no fue homogéneo, por lo que no puede descartarse cierta variación dependiente del sexo. Por último, el metanálisis es un método de evaluación retrospectiva, con las deficiencias que ello implica, aunque se minimizó el riesgo de sesgos durante su diseño.

Conclusiones

Este metanálisis con más de 23 000 mujeres y 56 000 hombres demostró la efectividad del clopidogrel en la reducción de eventos CV, similar en ambos sexos. En las mujeres esta reducción de debió principalmente a la disminución del riesgo de IAM; en los hombres, la reducción incluyó IAM, ACV y mortalidad por todas las causas. El beneficio fue coherente en todo el espectro de pacientes con enfermedad CV y no varió en función de la presentación clínica.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Clínica Médica