Más allá de las Lipopotreínas de Baja Densidad: Tríada Aterogénica Lipídica en la Diabetes Mellitus Tipo 2 y el Síndrome Metabólico

• AUTOR : Nesto RW
• TITULO ORIGINAL : Beyond Low-Density Lipoprotein: Addressing the Atherogenic Lipid Triad in Type 2 Diabetes Mellitus and the Metabolic Syndrome
• CITA : American Journal of Cardiovascular Drugs 5(6):379-387, 2005
• MICRO : Los fibratos son más efectivos que los inhibidores de la HMG-CoA reductasa para tratar la dislipidemia de la diabetes tipo 2 y el síndrome metabólico por su acción sobre el HDLc y los triglicéridos.

Introducción

La enfermedad cardiovascular (ECV) es la causa más frecuente de mortalidad en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DBT2). La morbilidad y mortalidad por DBT son resultado de las complicaciones microvasculares (retinopatía, nefropatía y neuropatía) o macrovasculares (enfermedad coronaria [EC], cerebrovascular y vascular periférica). El objetivo del tratamiento consiste en mejorar el control glucémico, que puede reducir la probabilidad de complicaciones microvasculares, aunque no tiene efectos apreciables sobre las macrovasculares, responsables de la mayoría de las defunciones.

La hiperglucemia es sólo uno de los factores de riesgo cardiovascular (CV) en los pacientes con DBT. Los lípidos son determinantes importantes de ECV en pacientes con DBT2, por lo que constituyen un objetivo terapéutico. Estos pacientes suelen presentar la tríada lipídica o dislipidemia aterogénica caracterizada por incremento de los triglicéridos, bajos niveles de colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc [high-density lipoprotein cholesterol]) y predominio de partículas pequeñas y densas de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc [low-density lipoprotein cholesterol]).

Síndrome metabólico como predictor de DBT2

Los factores de riesgo para ECV comprenden insulinorresistencia (IR), dislipidemia, hipertensión arterial (HTA) y obesidad, que también son características observadas en pacientes con síndrome metabólico (SM) o DBT2.

La definición del SM del National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP ATP III) incluye 3 o más de las siguientes: hiperglucemia, obesidad central, hipertrigliceridemia, niveles séricos bajos de HDLc e HTA. Por su parte, la definición del SM de la International Diabetes Federation (IDF) toma como signo clínico principal la obesidad central, sumado a 2 o más factores de riesgo (hiperglucemia, hipertrigliceridemia, HDLc bajo e HTA).

El número de personas con SM se encuentra en aumento debido al incremento poblacional sumado a la mayor prevalencia de HTA, hipertrigliceridemia y obesidad central.

Los procesos fisiopatológicos que conducen a DBT2 abarcan la IR y los defectos en la secreción de insulina. El estado prediabético se caracteriza por intolerancia a la glucosa, alteración de la glucemia en ayunas o ambos.

Las causas del SM son similares a las de la DBT2, es decir, factores de riesgo asociados al estilo de vida: obesidad central y sedentarismo.

Muchos pacientes con intolerancia a la glucosa e hiperglucemia en ayunas con diagnóstico de SM progresan a DBT2 debido al agravamiento del metabolismo de la glucosa. Una minoría presenta deficiente secreción de insulina previa a la DBT2 y la mayoría muestra IR pronunciada. Más del 95% de los hombres con SM pueden presentar IR. El estado prediabético -que incluye muchos pacientes con SM- parece ser importante para el desarrollo de la aterosclerosis y, en este caso, el conjunto de factores de riesgo sería responsable de la morbilidad y mortalidad CV más que la hiperglucemia per se.

La tríada aterogénica lipídica

La aterogénesis progresa como resultado del perfil lipídico aterogénico, de la disfunción endotelial y de la incorporación de células inflamatorias. La ruptura de la placa aterosclerótica puede conducir a la formación de un trombo y resultar en un infarto de miocardio o ictus. La tríada aterogénica lipídica es una característica del SM y de la DBT2 y 2 de sus componentes -hipertrigliceridemia y bajo HDLc- constituyen criterios diagnósticos de SM tanto para la definición de NCEP como de IDF.

La tríada lipídica parece ser la principal causante de la aterosclerosis coronaria y predice los eventos CV en pacientes con DBT2. La elevación de los triglicéridos (> 204 mg/dl) duplica el riesgo de morbilidad o mortalidad por EC, los bajos niveles de HDLc (< 38.6 mg/dl) representan un factor de riesgo de ECV y las LDL pequeñas y densas son altamente aterogénicas, dado que tienen mayor probabilidad de formar LDL oxidadas, y son depuradas con mayor dificultad.

El elevado índice de masa corporal, la hipertrigliceridemia y la hiperinsulinemia sugieren la presencia de IR, que conduce al incremento de los niveles séricos de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL [very-low-density lipoprotein]), que contienen una elevada concentración de triglicéridos. Esto resulta en hipertrigliceridemia y bajos niveles de HDLc. Las partículas grandes de VLDL determinan la preponderancia de LDL pequeñas y densas. La reducción del tamaño de LDL se correlaciona con el grado de intolerancia a la glucosa y nivel sérico de triglicéridos. El grado de IR se asocia con un incremento del tamaño y nivel sérico de VLDL, reducción de partículas de HDL cardioprotectoras y del tamaño de LDL. Los pacientes con elevados niveles de triglicéridos o de insulina pueden beneficiarse de la reducción del riesgo coronario con fibratos.

Tratamiento de la dislipidemia diabética

En primera instancia, la terapia para la dislipidemia diabética suele dirigirse a reducir el nivel de LDLc (< 100 mg/dl en pacientes con DBT u otros equivalentes de riesgo de EC). Si los triglicéridos son > 200 mg/dl, el objetivo secundario es el colesterol no HDL, sin un valor determinado para la elevación del HDLc.

El tratamiento de la dislipidemia en pacientes con DBT2 y SM con inhibidores de la HMG-CoA reductasa (I-HMG-CoAR) puede dejar un exceso de riesgo para ECV, dado que reduce el LDLc pero es menos efectivo para normalizar los niveles de triglicéridos y HDLc.

Los resultados de estudios recientes que evaluaron los I-HMG-CoAR han sido variados: 2 no mostraron efecto significativo sobre los resultados CV en subgrupos de pacientes diabéticos; el estudio Collaborative Atorvastatin Diabetes Study mostró que 10 mg/d de atorvastatina puede reducir los eventos CV en la población diabética, aunque ésta debe mostrar al menos otro factor de riesgo.

El abordaje de la tríada aterogénica lipídica en pacientes con DBT y SM puede beneficiarlos en forma sustancial. Los fibratos -fenofibrato, bezafibrato y gemfibrozil- son apropiados para el tratamiento de la dislipidemia asociada con DBT2 y SM, dado que suelen ser más efectivos que los I-HMG-CoAR para normalizar los niveles séricos de HDLc y triglicéridos.

Mediante la acción sobre el receptor activado por el factor proliferante de peroxisomas alfa (PPAR-alfa), los fibratos tienen efectos múltiples sobre el metabolismo de las lipoproteínas: reducen los triglicéridos séricos, aumentan el HDLc y normalizan la densidad y composición de las partículas de LDLc. Además, muestran efectos sobre factores involucrados en la aterogénesis, como la función endotelial, la inflamación y la coagulación (aunque los I-HMG-CoAR demostraron efectos similares).

Se han obtenido resultados prometedores de varios estudios sobre fibratos, que incluyen el Bezafibrate Infarction Prevention (BIP) y el Veterans Affairs Cooperative Studies Program HDLc Intervention Trial; gemfibrozil (VA-HIT). En el estudio BIP, los pacientes con triglicéridos > 200 mg/dl presentaron 39.5% menos eventos coronarios con bezafibrato que con placebo, y se observó una significativa reducción del 29% en eventos coronarios en sujetos con SM. En el estudio VA-HIT, gemfibrozil redujo el criterio de valoración compuesto por muerte por EC, infarto de miocardio no fatal o ictus en 32% y mortalidad por EC en 41%. Actualmente está en marcha el estudio Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD), diseñado para evaluar al fenofibrato en una gran población de pacientes con DBT2, muchos de los cuales presentan SM. Sus resultados aclararán la eficacia y seguridad del fenofibrato para reducir la morbilidad CV en pacientes con DBT y SM y el perfil de seguridad de la terapia combinada de fenofibrato y un I-HMG-CoaR.

Un número de pacientes tratados con I-HMG-CoAR logran los niveles deseados de LDLc pero no de triglicéridos y HDLc, otros corrigen sus niveles de triglicéridos y HDLc con fibratos, pero no de LDLc. En estos casos, puede ser apropiado combinar ambas drogas, aunque esto conlleva un incremento del riesgo de miopatía. Este riesgo se relaciona con la concentración plasmática del I-HMG-CoAR, que es mayor cuando se combina con gemfibrozil. Sin embargo, no se ha observado esta elevación de la concentración de I-HMG-CoAR con fenofibrato. Esto parece deberse a que el gemfibrozil -pero no el fenofibrato- puede inhibir la glucuronidación de los I-HMG-CoAR (proceso involucrado en la eliminación de estas drogas).

Por ello, en caso de emplear la terapia combinada debe evitarse el gemfibrozil; además, debe descartarse la terapia combinada en pacientes propensos a efectos adversos musculares.

El tratamiento farmacológico para la dislipidemia debe iniciarse luego de la implementación de las intervenciones sobre el estilo de vida, aunque en pacientes con ECV y LDLc > 100 mg/dl, el inicio debe ser simultáneo. Las intervenciones sobre el estilo de vida incluyen medidas nutricionales con reducción de la ingestión de grasas saturadas, el incremento de la actividad física y el abandono del cigarrillo.

El ezetimibe -inhibidor selectivo de la absorción de colesterol- puede emplearse solo o combinado con I-HMG-CoAR. Como monoterapia reduce el LDLc un 18%, los triglicéridos de 2% a 6% e incrementa el HDLc 1% a 2%; combinado puede reducir la necesidad de emplear dosis elevadas de I-HMG-CoAR, logrando reducciones de los triglicéridos de 18% a 33% e incremento de HDLc de 1% a 9%, por lo que puede resultar útil en pacientes con DBT o SM con hipertrigliceridemia persistente a pesar del tratamiento con I-HMG-CoAR.

Conclusiones

Los fibratos constituyen un tratamiento adecuado para la dislipidemia asociada a la DBT y al SM. El estudio FIELD determinará la eficacia del fenofibrato para reducir la morbilidad CV en pacientes con DBT2 y SM, concluye el autor.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Clínica Médica