Seguridad Clínica y de Laboratorio del Uso durante un Año de una Tableta que Combina Calcio más Vitamina D en Mujeres Ancianas Ambulatorias con Insuficiencia de Vitamina D: Resultados de un Estudio Multicéntrico, Aleatorizado, a Doble Ciego y Controlado con Placebo

• AUTOR : Brazier M, Grados F, Kamel S y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Clinical and Laboratory Safety of One Year’s Use of a Combination Calcium + Vitamin D Tablet in Ambulatory Elderly Women with Vitamin D Insufficiency: Results of a Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study
• CITA : Clinical Therapeutics 27(12):1885-1893, Dic 2005
• MICRO : El aporte prolongado de calcio y vitamina D es bien tolerado; no se observan modificaciones en la depuración de creatinina pero durante la terapia debe evaluarse la concentración de ácido úrico en plasma.

Introducción

El calcio y la vitamina D son elementos esenciales para mantener un buen estado de salud ósea. La ingesta baja de calcio es uno de los principales factores de riesgo de osteoporosis y la hipovitaminosis D puede ocasionar osteomalacia. Se considera que como consecuencia de la poca exposición a la luz ultravioleta (menos de 2 horas por día) o por la ingesta inadecuada de vitamina D (menos de 400 UI diarias), aproximadamente el 50% de las mujeres de 65 años o más tiene insuficiencia vitamínica. Por su parte, la osteoporosis y osteomalacia se asocian con fractura de cadera, un problema esencial en términos de salud pública.

El aporte sostenido durante 1 a 3 años de calcio y vitamina D retrasa la aparición de osteoporosis y evita fracturas periféricas en individuos de edad avanzada. Este efecto protector contra las fracturas obedece fundamentalmente al aumento de la densidad mineral ósea (DMO) asociado con disminución del remodelamiento. En Francia, al igual que en otros países ubicados en latitudes más altas, se conoce bien la prevalencia de insuficiencia de vitamina D. Asimismo, el trastorno es frecuente en pacientes de edad avanzada internados en instituciones geriátricas, por poca exposición al sol. No obstante, pocos trabajos evaluaron la seguridad del aporte de calcio y vitamina D a largo plazo. En esta oportunidad, los autores analizaron este punto en mujeres de 65 años o más que reciben calcio más vitamina D durante un año por insuficiencia vitamínica. Debido al mecanismo de acción de la vitamina -excreción urinaria de calcio significativa y corrección del hiperparatiroidismo secundario- se prestó especial atención a la función renal.

Pacientes y métodos

Se incluyeron pacientes ambulatorias que consultaron espontáneamente y en las que se diagnosticó deficiencia de vitamina D (concentración sérica de 25-hidroxi-vitamina, [25]OH-D < 12 ng/ml). Se excluyeron mujeres con hipercalcemia (calcio plasmático > 2.62 mmol/l), hiperparatiroidismo primario, insuficiencia renal (creatinina sérica > 130 µmol/l) o insuficiencia hepática. Tampoco se incluyeron mujeres que habían sido tratadas con bisfosfonatos, calcio, vitamina D o sus metabolitos, estrógenos, raloxifeno, fluoruro, anticonvulsivantes u otros fármacos que actúan sobre el metabolismo del hueso (por ejemplo, corticoides) en los 6 meses anteriores.

El estudio tuvo un diseño aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo. Se llevó a cabo en 50 centros en 10 regiones de Francia. En cada uno de ellos, las participantes fueron asignadas a una única tableta con calcio elemental (500 mg de carbonato de calcio) más vitamina D3 (colecalciferol, en dosis de 400 UI) o placebo, 2 veces por día durante un año. El objetivo principal consistió en los cambios en los marcadores de formación y resorción de hueso y en la DMO. Además, se evaluó el perfil de seguridad asociado con el tratamiento, resultados que se presentan en este artículo. Antes de la inclusión en el estudio, las participantes completaron un cuestionario que permitió conocer la ingesta diaria de calcio y de vitamina D.

La seguridad clínica se analizó según los efectos adversos referidos y observados. Se tuvieron en cuenta las manifestaciones secundarias que motivaron la interrupción prematura de la investigación y los efectos adversos graves. La hipercalcemia (calcio en plasma por encima de 2.7 mmol/l), la elevación de la creatinina (> 130 umol/l) y la litiasis cálcica se consideraron efectos adversos y motivaron la interrupción del estudio. Al inicio y a los 3, 6, 9 y 12 meses se evaluaron signos vitales, estatura y peso. También se determinó la fuerza de garra.

Para conocer la función renal se efectuaron mediciones seriadas de creatinina en sangre y orina y de ácido úrico en sangre y en orina (AUs y AUo, en igual orden). Asimismo, para establecer la homeostasis del calcio se valoró el nivel de 25(OH)D en suero, de hormona paratiroidea intacta (PTHi) y de Ca sérico y urinario, con métodos convencionales. La excreción de calcio en orina se expresó en 24 horas como cociente de eliminación de calcio y creatinina (Ca:Cr). También se calculó la depuración de creatinina y de AU en 24 horas.

Resultados

Aproximadamente la mitad de las 360 mujeres evaluadas en un principio fue excluida, fundamentalmente por niveles de 25(OH)D por encima del umbral de hipovitaminosis (niveles < 12 ng/ml). La muestra abarcó 192 pacientes de 74.6 años en promedio que reunieron todos los criterios de inclusión: 95 fueron asignadas a calcio más vitamina D y 97 recibieron placebo. Las características iniciales fueron semejantes en ambos grupos. La ingesta de vitamina D y de calcio fue baja en todas las participantes, habitualmente estuvo por debajo de los valores diarios recomendados (de por lo menos 200 UI por día y 1 500 mg diarios, respectivamente). El 22.1% y 30.2% de las pacientes asignadas al grupo activo y control, respectivamente, abandonó el estudio prematuramente; la diferencia no tuvo significación estadística. En la mayoría de los casos, el fenómeno obedeció a la aparición de efectos adversos o a la solicitud de la paciente. La adhesión a la terapia fue semejante en los 2 grupos. Se registraron 187 efectos adversos en el grupo activo y 170, en el grupo placebo. No se observaron diferencias entre los grupos en la cantidad de pacientes que presentaron un evento adverso o más (72.6% y 72.9%, en igual orden) y una o más manifestaciones graves (14.7% y 12.5%). Por su parte, el 15.8% y 17.7% interrumpió tempranamente por este motivo.

Las manifestaciones secundarias más frecuentes fueron gastrointestinales y cardíacas. Los efectos adversos gastrointestinales en el grupo activo incluyeron dispepsia y dolor abdominal, mientras que en el grupo placebo aparecieron náuseas, dispepsia, sangrado gastrointestinal y gastritis. Los episodios cardiovasculares en el grupo activo que motivaron la interrupción de estudio consistieron en 2 casos de infarto de miocardio y un caso de accidente cerebrovascular. En el grupo placebo se registraron 2 casos de edema de pulmón, una paciente tuvo fibrilación auricular y otra, un accidente cerebrovascular.

Dos pacientes asignadas a calcio más vitamina D (ninguna del grupo placebo) debieron interrumpir la investigación por hipercalcemia. Se produjeron 3 fallecimientos en el grupo activo (una muerte espontánea, una por infarto de miocardio y la tercera en una paciente con angina de pecho). En el grupo placebo falleció una mujer por edema pulmonar agudo. Ninguno de los eventos se consideró relacionado con el tratamiento. En ambos grupos, las manifestaciones posiblemente asociadas con la terapia fueron fundamentalmente metabólicas o nutricionales (hipercalcemia) y gastrointestinales. No se registraron cambios importantes en el peso, la presión arterial, la frecuencia cardíaca o la fuerza de garra en ninguna de las participantes.

Después de un año de terapia, más del 90% de las mujeres del grupo activo tuvo niveles de 25(OH)-D por encima del umbral para hipovitaminosis D. Aproximadamente el 20% presentó índices elevados de excreción de calcio en orina con una relación Ca:Cr por encima del umbral. Este cociente fue sustancialmente más elevado en el grupo activo comparado con el que recibió placebo (3.97 y 2.35, respectivamente, p < 0.001), mientras que la concentración de PTHi fue significativamente inferior en el primero (31 y 38.5 pg/ml, p < 0.001). Además, en el grupo activo los niveles de PTHi estuvieron en el espectro de la normalidad (31 pg/ml). Las modificaciones en la homeostasis del calcio no tuvieron efecto sobre la calcemia, un parámetro que no difirió entre los grupos (2.29 y 2.19 mmol/l).

En términos de la funcionalidad renal, no se registraron diferencias importantes entre los niveles de AUo entre el grupo activo y placebo (1.9 mmol/24 horas en los 2 grupos). No obstante, un número significativamente mayor de pacientes asignadas a calcio más vitamina D presentó AUs por encima del umbral (52.3% en el grupo activo en comparación con 37.2% en el grupo placebo, p = 0.046); sin embargo, no se produjeron cambios en la depuración de AU ni en el metabolismo de la creatinina.

Los valores iniciales confirmaron la correlación positiva entre la 25(OH)-D y el cociente entre Ca:Cr en orina de 24 horas (r = 0.19, p < 0.001) y la asociación negativa entre la concentración de PTHi y este cociente (r = -0.13, p = 0.016) y la 25(OH)-D (r = -0.24; p < 0.001). La concentración de AUs se asoció fuertemente con las mediciones de homeostasis del calcio: 25(OH)D, PTHi y cociente Ca:Cr en orina, especialmente con este último. Lo mismo sucedió con la depuración de AU, mientras que el AUo sólo se correlacionó con la concentración de 25(OH)D y con el cociente Ca:Cr en orina. La depuración de creatinina se asoció sólo con este índice; después de un año de tratamiento con calcio más vitamina D, sólo la relación Ca:Cr en orina de 24 horas se relacionó con las mediciones de AU.

Discusión

El estudio confirmó que el tratamiento con calcio y vitamina D durante un año, en mujeres ancianas con insuficiencia vitamínica y función renal normal, es bien tolerado. La administración prolongada por vía oral de dosis apropiadas de estos agentes puede asociarse con aumento notorio de los niveles de 25(OH)-D y del calcio urinario, y con descenso de la concentración de PTHi, hallazgos que sugieren normalización del hiperparatiroidismo secundario y reducción del remodelamiento óseo. Estas modificaciones acompañan un incremento de la DMO y menor riesgo de fracturas periféricas en individuos de edad avanzada, particularmente mujeres.

La insuficiencia de vitamina D es frecuente en ciertos países y en individuos ancianos que residen en instituciones geriátricas; en ambos casos, el trastorno obedece a la menor síntesis cutánea de vitamina D durante el invierno y a que la ingesta puede ser escasa. La incorporación del calcio también suele ser inadecuada en personas de edad avanzada y de allí que es razonable indicar tratamiento combinado con ambos agentes. Si bien este abordaje se utiliza muy frecuentemente, pocos estudios analizaron su tolerancia a largo plazo.

En el presente trabajo se constató un elevado índice de abandono por efectos adversos en los 2 grupos. Las manifestaciones secundarias fueron fundamentalmente gastrointestinales, osteomusculares, metabólicas y cardiovasculares, y se presentaron con igual frecuencia en todas las pacientes. Se produjeron 4 fallecimientos (3 en el grupo activo y 1 en el grupo placebo), ninguno relacionado con el tratamiento. Tampoco se observaron diferencias significativas en términos de parámetros de laboratorio: aparecieron varios casos de hipercalcemia, sin diferencias significativas entre los grupos. Dos mujeres del grupo activo debieron ser excluidas prematuramente de la investigación por hipercalcemia, un efecto adverso posible asociado con la terapia con calcio, en particular en pacientes con insuficiencia renal crónica; sin embargo, en este estudio no se incluyeron pacientes con esta enfermedad. Además, la vitamina D es potencialmente tóxica y puede ocasionar hipercalciuria, hipercalcemia y un incremento en los niveles de creatinina. En un trabajo en una población senil se constató que la administración de 2 000 UI por día durante 6 meses puede inducir hipercalcemia; no obstante, dosis inferiores también pueden ser tóxicas en algunos pacientes, un fenómeno que sugiere cierta susceptibilidad individual a la acción de la vitamina.

Debido a los antecedentes, en la presente investigación se prestó particular atención a marcadores de funcionalidad renal, especialmente metabolismo de AU. Al inicio, se encontró una correlación sustancial entre el calcio en orina, AUo, AU en plasma y cociente entre depuración de AU y de creatinina. Después de un año de terapia, la relación se mantuvo sólo en términos de variables de metabolismo de AU, una asociación que se ha referido en pacientes con hiperparatiroidismo primario (correlación positiva entre calcio y creatinina en orina de 24 horas y entre AU y creatinina de 24 horas), observaciones que parecen indicar que existe una relación entre el metabolismo del calcio y del AU. Por lo tanto, no debe dejar de tenerse en cuenta el hecho de que en el presente trabajo un grupo considerablemente mayor de pacientes del grupo activo presentó elevación del AU en suero. Empero, el tratamiento prolongado no se asoció con ningún cambio en la concentración de creatinina.

Conclusión

En mujeres ancianas con deficiencia de vitamina D, el aporte de calcio más la vitamina durante un año es bien tolerada; no parecen producirse cambios importantes en la depuración de creatinina pero es necesario evaluar la concentración de AU en plasma durante el tratamiento. Los niveles de AU, en cambio, no parecen modificarse.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica