Hallazgos Cardíacos Funcionales e Histopatológicos en Seres Humanos y Ratones con Mucopolisacaridosis Tipo I: Trascendencia para la Evaluación de las Intervenciones Terapéuticas en el Síndrome de Hurler

• AUTOR : Braunlin E, Mackey-Bojack S, Panoskaltsis-Mortari A y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Cardiac Functional and Histopathologic Findings in Humans and Mice with Mucopolysaccharidosis Type I: Implications for Assessment ot Therapeutic Interventions in Hurler Syndrome
• CITA : Pediatric Research 59(1):27-32, Ene 2006
• MICRO : El modelo de mucopolisacaridosis tipo I en el ratón tiene marcadores constantes, entre ellos engrosamiento e insuficiencia valvular aórtica, depresión de la función cardíaca y dilatación del ventrículo izquierdo. Estos parámetros in vivo pueden seguirse por ultrasonido para evaluar la respuesta en modelos preclínicos de intervención terapéutica para la afección cardíaca en el síndrome de Hurler.

Introducción

La mucopolisacaridosis tipo I (MPS I) o síndrome de Hurler es una enfermedad de la niñez por almacenamiento a nivel lisosomal, fatal y relativamente frecuente. La ausencia de la alfa-L-iduronidasa (IDUA) lisosómica produce una acumulación de glicosaminoglicanos sulfatados (GAGs), heparán sulfato y dermatán sulfato dentro del sistema nervioso central (SNC), corazón, pulmones, hígado, huesos y cartílagos. Dentro del corazón humano, el exceso de GAG se asocia con válvulas cardíacas engrosadas, estrechamiento progresivo y oclusión de las arterias coronarias epicárdicas, insuficiencia cardíaca congestiva y muerte en la primera década de la vida. Este informe es el primero en evaluar la correlación de los marcadores funcionales (ecocardiografía), bioquímicos (acumulación de GAG) e histopatológicos de la enfermedad cardíaca en ratones con MPS I y relacionarlos con la cardiopatía en los seres humanos con MPS I.

Material y métodos

Se estudiaron ratones adultos con mutaciones genéticas con MPS I. Se obtuvieron homogeneizados de miocardio de los especímenes provenientes del ápex cardíaco. Este homogeneizado se dividió en dos partes; una de ellas se utilizó para medir el contenido de GAG y la otra para medir el contenido proteico total. Debido al pequeño tamaño de los ratones hembras, sólo los machos fueron estudiados con ecocardiograma. Además de los corazones de los ratones con MPS I y de los ratones controles, estuvieron disponibles para el estudio especímenes cardíacos de un niño sano y de 2 niños con MPS I. Ambos niños con MPS I murieron súbitamente antes del trasplante de médula ósea (TMO).

Resultados

Para determinar el grado de acumulación de GAG durante la vida de los animales con MPS I se midió su contenido miocárdico en ratones de 3, 7 y 10 meses de edad; el resultado se comparó con la acumulación de los ratones controles. Se observó una tendencia significativa hacia la acumulación de GAG dentro de los corazones con MPS I presentes en los ratones de 3 meses en comparación con los controles. Las diferencias estadísticamente significativas se hicieron evidentes en los de 7 meses de edad.

Desde el punto de vista histopatológico, las valvas aórticas de los seres humanos y de los ratones con MPS I estuvieron marcadamente engrosadas y anormales en comparación con sus respectivos controles. Las valvas aórticas de los MPS I mostraron expansión de las capas esponjosa y fibrosa por células claras que contenían GAG; también se observó escasez y alteraciones de las fibras elásticas tanto en corazones de seres humanos como en los de ratones. También se observó eliminación de la cresta sinotubular y dilatación de la raíz aórtica en los ratones con MPS I. Las válvulas mitral y tricúspide de los seres humanos y ratones con MPS I aparecieron engrosadas, aunque en menor grado que en las valvas aórticas en comparación con sus respectivos controles.

Las paredes aórticas de los seres humanos y de los ratones con MPS I estuvieron marcadamente engrosadas debido a la presencia de GAG contenido en células depositadas entre las fibras elásticas, en comparación con sus controles. También se identificó disminución y alteración de las fibras elásticas en las muestras antomopatológicas de pacientes y ratones con la enfermedad, pero no en los sanos. En los ratones con MPS I se produjo aumento del diámetro aórtico y eliminación de los senos aórticos; esto no se observó en los corazones de los seres humanos con MPS I.

La luz de las arterias coronarias epicárdicas de los seres humanos con MPS I estuvo gravemente obstruida por la presencia de proliferación miointimal de colágeno y de células claras. En contraste, las arterias coronarias epicárdicas de los ratones con MPS I aparecieron dilatadas, fue notable la ausencia de proliferación miointimal, y el tejido elástico dentro de la pared arterial apareció fragmentado y escaso. Se observaron pocas diferencias por microscopio óptico entre los corazones de seres humanos y los de ratones con MPS I. Los miocitos estuvieron bien preservados en los corazones con MPS I, y hubo escasa evidencia de aumento de los depósitos de GAG. Las coronarias intramiocárdicas se encontraban permeables tanto en seres humanos como en ratones con MPS I.

Los ratones con MPS I tuvieron aumento significativo del diámetro de fin de diástole del ventrículo izquierdo y disminución de la fracción de acortamiento en comparación con los controles. En todos los ratones con enfermedad se observó insuficiencia aórtica, que no afectó a ningún control.

Discusión

El propósito de este estudio fue definir las similitudes y diferencias cardíacas funcionales e histopatológicas entre las expresiones de MPS I en seres humanos y ratones. El modelo con ratones ha sido utilizado como sustituto en investigaciones dirigidas a la corrección metabólica de MPS I; sin embargo, no se habían informado estudios morfológicos y funcionales en corazones de ratones con MPS I, los cuales son importantes debido a que la corrección de MPS I en seres humanos mediante TMO ha producido resultados dispares en el corazón. Aunque no se han comunicado muertes debido a oclusiones coronarias en seres humanos luego del TMO, los depósitos de GAG muestran aumento constante en las válvulas cardíacas.

Las similitudes histopatológicas más evidentes entre los corazones de seres humanos y de ratones con MPS I fueron el engrosamiento de las válvulas cardíacas y de los grandes vasos por depósitos celulares de GAGs y de colágeno; otra similitud fue la ausencia de proliferación miointimal dentro de las coronarias intramiocárdicas. No obstante estas semejanzas, se observaron diferencias histopatológicas y fisiológicas entre los dos modelos. La insuficiencia aórtica fue exclusiva del modelo ratón, mientras que la válvula mitral permaneció competente. Por el contrario, en los seres humanos predominaron las alteraciones mitrales, en tanto que la insuficiencia aórtica fue poco frecuente. La depresión de la función cardíaca no fue constante en seres humanos, pero sí relativamente común en los ratones. La proliferación miointimal progresiva dentro de las coronarias epicárdicas estuvo ausente en los ratones, pero invariablemente presente en los seres humanos. Se observó dilatación de la raíz aórtica y desaparición de los senos aórticos en los ratones, pero no en los seres humanos.

La información obtenida por ultrasonido, que los autores han descrito previamente en el modelo ratón con MPS I, si bien no es idéntica a la que se observa en el ser humano, resulta fundamental para evaluar la respuesta de las anomalías cardíacas en la MPS I a las intervenciones terapéuticas; entre ellas, trasplante de células madre, reemplazo enzimático o terapia génica. La mejoría de la insuficiencia aórtica en este modelo demostraría normalización de los sitios tisulares en el corazón actualmente inaccesibles a los efectos beneficiosos del TMO. Es posible, y coherente con estos hallazgos, que el ratón con MPS I sufra enfermedad valvular a una edad más joven (respecto de los seres humanos con MPS I). El modelo ratón, por lo tanto, puede presentar una forma más intensa de MPS I, lo cual resulta más beneficioso para investigaciones preclínicas de intervenciones terapéuticas.

Conclusiones

El modelo de MPS I en ratón no es idéntico al modelo humano, pero muestra marcadores in vivo confiables, como engrosamiento e insuficiencia valvular aórtica, depresión de la función cardíaca y dilatación del ventrículo izquierdo. Estos parámetros in vivo pueden seguirse por ultrasonido como correlato funcional de la acumulación de GAG observado en ambos modelos (humano y ratón), para evaluar la respuesta en modelos preclínicos de intervención terapéutica para la afección cardíaca en el síndrome de Hurler.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica