Fitoestrógenos Dietarios: Mecanismos Moleculares, Biodisponbilidad e Importancia para la Salud en la Menopausia

• AUTOR : Cassidy A
• TITULO ORIGINAL : Dietary Phyto-Oestrogens: Molecular Mechanisms, Bioavailability and Importance to Menopausal Health
• CITA : Nutrition Research Reviews 18(2):183-201, Dic 2005
• MICRO : Los fitoestrógenos ejercen efectos biológicos mediados por el receptor de estrógenos y efectos antioxidantes, antiproliferativos y antiangiogénicos, por lo que podrían ser beneficiosos para prevenir enfermedades como cáncer de mama, síntomas menopáusicos y enfermedad cardiovascular.

Introducción

La terapia de reemplazo hormonal es beneficiosa a corto plazo para aliviar los síntomas menopáusicos graves; sin embargo, debido a que los estudios han aportado escasas pruebas a favor de esta terapia para mejorar la salud a largo plazo, existe creciente demanda de soluciones dietarias para mantener la salud y prevenir la enfermedad en mujeres debido al paso de la edad.

Aunque en la última década el interés por los fitoestrógenos (FE) ha crecido, aún debe determinarse la dosis efectiva para obtener beneficios en la salud y dilucidarse los aspectos hipotéticos relacionados con su seguridad. Los FE han sido considerados débilmente estrogénicos; a pesar de esta característica, presentan el potencial de ejercer efectos biológicos in vivo, comunicados en varios estudios. Los efectos biológicos de los FE varían de acuerdo con el compuesto estudiado, la línea celular empleada y la especie y el tejido utilizados. Gran parte del interés sobre su actividad biológica se relaciona con mecanismos mediados por el receptor de estrógenos (RE); sin embargo, numerosos efectos biológicos independientes del RE -capacidad antioxidante y efectos antiproliferativos y antiangiogénicos- han sido atribuidos a los FE.

Mecanismos de acción moleculares

Mediados por el RE

La actividad estrogénica de las isoflavonas -una subclase de FE- fue descrita por primera vez en los años cuarenta. In vitro, las concentraciones de FE equivalentes al consumo moderado en seres humanos estimulan el crecimiento celular en células positivas para RE. En contraste, concentraciones muy altas (posiblemente alcanzadas con suplementos) inhiben el crecimiento en líneas celulares tanto positivas como negativas para RE.

Los FE parecen tener efectos in vivo, dado que sus niveles séricos luego del consumo de soja superan los niveles de estrógenos endógenos en varios órdenes de magnitud. Además, las isoflavonas podrían tener mayor disponibilidad tisular, dado que se unen a las proteínas séricas en menor medida que los estrógenos. Los efectos tisulares selectivos son posibles debido a la mayor afinidad de unión de las isoflavonas con RE-beta en comparación con RE-alfa y la diferente distribución tisular de este subtipo de receptor. Los estrógenos y las isoflavonas presentan diferencias en la actividad transcripcional, lo que resulta de su distinta afinidad de unión y de las discrepancias en su capacidad de reclutar coreguladores y funciones estimuladoras de la transcripción de RE-beta y RE-alfa. La isoflavona gensiteína es mil veces más potente para iniciar la actividad transcripcional con RE-beta que con RE-alfa. Por lo tanto, es importante comprender el papel de RE-beta en diferentes tejidos para determinar la función de las isoflavonas en enfermedades específicas.

No mediados por el RE

Varios mecanismos de acción de las isoflavonas aparecen sin la interacción directa con RE. Estos mecanismos independientes del RE incluyen señalización, división y crecimiento celular y expresión génica. Las isoflavonas tienen propiedades antioxidantes. La genisteína -precursor de isoflavonas- es un antioxidante más efectivo que daidzeína, pero el metabolito intestinal de la daidzeína -equol- es un antioxidante más potente que daidzeína y genisteína.

Fuentes alimentarias

Las isoflavonas se encuentran en porotos de soja y en otras legumbres. Hasta la fecha se han identificado 12 isómeros de isoflavonas en los porotos de soja. La mayoría de las fuentes dietarias contienen una mezcla de derivados basados en las isoflavonas agliconas, daidzeína, genisteína y gliciteína. Las isoflavonas también pueden estar presentes en las comidas de soja como glucósidos, acetilglucósidos o malonilglucósidos. Los porotos de soja y las comidas de soja contienen más genisteína que daizeína. Aunque todos los extractos proteicos y las comidas derivadas de porotos de soja disponibles para el consumo humano contienen niveles significativos de isoflavonas, existe gran variabilidad en la concentración, que depende de las especies, las condiciones geográficas y el grado de procesamiento industrial de los porotos de soja. Además, existen suplementos de fitoestrógenos disponibles en el mercado promocionados para el tratamiento de trastornos posmenopáusicos. Sin embargo, todavía existen datos escasos respecto de la efectividad clínica relativa de preparaciones específicas. Como algunos suplementos dietarios y comidas enriquecidas con FE contienen comparativamente altas cantidades de estos compuestos, los consumidores pueden estar expuestos a elevadas concentraciones. La relación riesgo/beneficio de este consumo a corto y largo plazo aún debe evaluarse en estudios clínicos.

La ingesta diaria promedio de isoflavonas en poblaciones occidentales es insignificante (< 1 mg/d). La diferencia respecto de tasas de incidencia de enfermedad entre poblaciones occidentales y asiáticas se atribuye a la carencia de estos fitoprotectores dietarios. La soja ha sido un alimento básico en países del este durante generaciones y se ha sugerido que la menor incidencia de osteoporosis, cáncer de mama y síntomas menopáusicos en mujeres que consumen soja podría deberse en parte al elevado consumo de isoflavonas. Su consumo diario en adultos en Japón es de 11 a 40 mg/d (informado como equivalentes de agliconas). Los productos de soja más ampliamente utilizados -aceite, salsa y lecitina de soja- no poseen niveles significativos de isoflavonas.

El fenotipo equol

El equol es un metabolito bacteriano, hallado en altas concentraciones en orina y plasma luego del consumo de comidas ricas en daidzeína. Existen 2 subgrupos de individuos: productores de equol y no productores de equol. En los primeros, las dietas con soja presentan mayor eficacia. La producción de equol podría incrementar la acción de las isoflavonas, dado que tiene menor afinidad por las proteínas séricas, mayor afinidad por RE en comparación con sus precursores daidzeína y dihidrodaidzeína y ejerce mayor actividad antioxidante. Sólo el isómero S de equol está presente en el hombre.

Biodisponibilidad

Luego de la ingestión, las isoflavonas son hidrolizadas por glucosidasas intestinales, que liberan las agliconas daidzeína, gensiteína y gliciteína, que pueden ser absorbidas o metabolizadas a equol y p-etil fenol. Actualmente no existen recomendaciones sobre niveles óptimos de isoflavonas y hay datos limitados respecto de su biodisponibilidad proveniente de alimentos. La ingestión diaria de 50 mg/d de glucósidos de isoflavonas que ha sido empleada en forma predominante en estudios clínicos parece derivar de las observaciones previas sobre modulación del ciclo menstrual en mujeres premenopáusicas por el consumo diario de comidas de soja con 45 mg de glucósidos de isoflavonas. Los niños no pueden metabolizar isoflavonas y existen datos escasos respecto del efecto de la edad sobre el metabolismo y la absorción de isoflavonas en la edad avanzada. Esto es importante, dado que mucho del interés actual en las isoflavonas se relaciona con la salud de las mujeres posmenopáusicas.

Estudios farmacocinéticos recientes respecto de daidzeína y gensiteína indican que la recolección de muestras de orina al azar no se correlaciona bien con la determinación sérica, aunque la orina de 24 horas tiene buena correlación con los niveles séricos de estos compuestos. La determinación cuantitativa de la orina provee información respecto del grado de metabolismo intestinal de las isoflavonas.

El mantenimiento de un nivel sérico de estado estable sería óptimo para la efectividad clínica, lo que podría lograrse mediante dosis divididas de la comida o suplemento de soja durante el día. Los niveles plasmáticos de estos compuestos no aumentan en forma lineal con el incremento del consumo, por lo que el consumo de altos niveles de estos compuestos no sería más ventajoso. Además, el incremento de la concentración de isoflavonas y sus metabolitos en plasma y orina no significa necesariamente que tengan efectos adicionales in vivo.

Efectos potenciales sobre la salud

Hasta la fecha, los estudios clínicos que han evaluado el potencial de las isoflavonas para ejercer efectos en seres humanos se han limitado a estudios epidemiológicos o de intervención sobre efectos en síntomas menopáusicos, función cardiovascular y regulación endocrina del ciclo menstrual. En general, estos estudios dietarios han demostrado efectos beneficiosos; sin embargo, no hay datos suficientes respecto de la dosis óptima de isoflavonas para ejercer efectos clínicos específicos.

En un estudio prospectivo de cohorte reciente en Japón, el consumo de isoflavonas provenientes de alimentos se relacionó en forma inversa con el riesgo de cáncer de mama y con la mayor reducción del riesgo en mujeres posmenopáusicas. Esto podría deberse al papel de los FE en la regulación de la síntesis, el metabolismo y la transducción de la señal de las hormonas esteroides. Los estudios en animales y las investigaciones epidemiológicas sugieren que el consumo de FE se relaciona con reducción del riesgo de cáncer de endometrio. Respecto de los síntomas menopaúsicos, los datos disponibles señalan que las pacientes con mayor frecuencia de episodios de sofocos son las que podrían obtener mayor beneficio al incluir soja en su dieta.

El consumo de soja retarda la aparición y progresión de enfermedad renal crónica. Los efectos protectores renales podrían depender de la reducción de la proteinuria, la mejoría de la insulinosensibilidad, la reducción de los niveles de glucemia e insulinemia de ayuno, los efectos sobre el metabolismo de las lipoproteínas y sobre la aterosclerosis y la reducción de la presión arterial.

Los estudios epidemiológicos sugieren que las diferencias en la dieta podrían explicar la menor incidencia de enfermedad cardiovascular en Japón en comparación con países como los EE.UU. y Reino Unido, que tienen menor consumo dietario de isoflavonas. Los mecanismos de acción de las isoflavonas en relación con la salud cardiovascular incluyen efectos hipocolesterolémicos, propiedades antioxidantes y efectos vasculares, sobre las plaquetas y las citoquinas. Los efectos antiaterogénicos potenciales de las isoflavonas incluyen reducción del colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad, modulación de citoquinas proinflamatorias, proteínas de adhesión celular y formación de óxido nítrico, protección de las lipoproteínas de baja densidad contra la oxidación, inhibición de la agregación plaquetaria y mejoría de la reactividad vascular. Las isoflavonas podrían tener efectos contra las lesiones de la piel producidas por el sol, que incluyen cáncer y envejecimiento cutáneo. En animales y seres humanos, la aplicación tópica de genisteína previa a la exposición UV parece proteger la piel.

Seguridad

En numerosos estudios en seres humanos sobre la ingestión de comidas o suplementos ricos en isoflavonas, con exposición entre 1 y 6 meses de 3 mg/d hasta 131 mg/d de equivalentes de agliconas, no se han informado efectos adversos, lo que aporta pruebas a favor de la seguridad del consumo crónico de isoflavonas a este nivel de exposición.

Conclusión

Los estudios en seres humanos confirman que las isoflavonas pueden ejercer efectos hormonales beneficiosos para prevenir muchas enfermedades observadas en las poblaciones occidentales -cáncer de mama, síntomas menopáusicos, osteoporosis y enfermedad cardiovascular-, cuya la dieta suele carecer de estos compuestos naturales. Sin embargo, debido a la gran variedad de productos alimentarios, suplementos y dosis empleadas en los estudios, las comparaciones entre los datos disponibles son dificultosas. Por otra parte, los efectos biológicos dependen de varios factores, como dosis, tiempo de uso, metabolismo y estado estrogénico intrínseco. En conclusión, señala el autor, se requieren estudios prospectivos a largo plazo para obtener pruebas empíricas de la eficacia y seguridad de las isoflavonas y su papel potencial en la medicina preventiva.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica