Acido Fólico en el Período Periconcepcional y Prevención de las Malformaciones Orofaciales

• AUTOR : Shaw GM, Lammer EJ, Tolarova MM y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Risks of Orofacial Clefts in Children Born to Women Using Multivitamins Containing Folic Acid Periconceptionally
• CITA : Lancet 346(8972):393-396, Ago 1995
• MICRO : Las mujeres que recibieron multivitamínicos con ácido fólico en el período periconcepcional tuvieron un riesgo 25-50% menor de tener hijos con anomalías orofaciales.

Introducción

En los últimos 20 años, diversos estudios informaron que los suplementos con ácido fólico y otras vitaminas evitan los defectos del tubo neural en los recién nacidos. Sin embargo, pocos autores investigaron si la utilización periconcepcional de ácido fólico/multivitamínicos se asoció con riesgo reducido de otras anomalías congénitas, a pesar de la importancia fundamental del folato en la síntesis de nucleótidos necesarios para la replicación del ADN. Hace 15 años se observó una reducción de 6 veces en el riesgo de recurrencia de tener un niño con anomalías orofaciales en mujeres con antecedentes de un hijo con estos defectos, con la ingesta de comprimidos multivitamínicos y 10 mg/día de ácido fólico. El objetivo de este estudio fue evaluar si la administración periconcepcional de multivitamínicos con ácido fólico se asoció con riesgo más bajo de anomalías orofaciales.

Pacientes y métodos

El diseño del estudio fue de casos y controles y se basó en la población. Se revisaron los registros médicos de todos los hospitales y centros de genética del área geográfica evaluada (California) en busca de los niños o fetos con anomalías orofaciales diagnosticadas dentro del primer año de vida. Entre enero de 1987 y diciembre de 1989, se produjeron 552 601 nacimientos y muertes fetales. Se analizaron los datos provenientes de los registros médicos, necropsias e informes quirúrgicos de todos los niños y fetos con anomalías orofaciales, pero el estudio se restringió a los pacientes con fisura palatina (FP), labio leporino (LL) o ambos (FP ± LL) y se excluyeron los niños con trisomía 21 o síndrome de Turner (n = 81). En total, fueron elegibles 891 lactantes o fetos (93% de nacidos vivos). Los casos se subagruparon fenotípicamente como: FP ± LL aislados, FP ± LL múltiples, FP aislada, FP múltiples y fisuras de etiología conocida, monogénicas en su mayoría. Un genetista médico clasificó cada caso como defectos aislados o múltiples según el tipo de malformación congénita acompañante. El grupo control lo constituyeron los niños nacidos durante 1987-1989 sin una anomalía congénita detectada antes del año, de madres residentes en la misma área geográfica, seleccionadas de modo seudoaleatorizado (n = 972). Se entrevistó a todas las madres en forma telefónica en inglés (91%) o en español y se excluyó a las que hablaban otros idiomas. Fueron elegibles 863 casos y 939 controles. Las entrevistas se completaron en un período promedio de 3.5 años después del parto para los casos y de 3.6 años para los controles. Al comienzo de la entrevista se predeterminó un período de 4 meses (1 mes antes de la concepción y 3 meses después). La entrevista tomó 40 minutos y se reunió información sobre el uso de suplementos vitamínicos o minerales, la ingesta de cereales, los antecedentes patológicos y otros tipos de exposición durante el embarazo. Se interrogó a las mujeres específicamente sobre todos los tipos de complementos vitamínicos que utilizaron (vitaminas prenatales, multivitamínicos, vitamina A, ácido fólico y otros tipos), la frecuencia de uso y la cantidad en el período de 4 meses predeterminado, así como los tipos de cereales consumidos. La concentración de ácido fólico en las vitaminas prenatales se consideró de 0.8 mg y de 0.4 mg en otros suplementos vitamínicos que contienen ácido fólico. Se estimó la ingesta promedio diaria de ácido fólico de todos los suplementos empleados. La porción de cereales fortificados constituye el 25% del contenido de ácido fólico de una dosis del suplemento vitamínico. La cantidad de ácido fólico en los cereales se obtuvo de la información provista por el fabricante.

En cuanto a la metodología estadística, se utilizaron los cocientes de posibilidades (OR [odds ratio]) con los intervalos de confianza del 95% (IC) para estimar el riesgo. Para cada grupo de casos fenotípicos, el análisis para la ingesta de multivitamínicos con ácido fólico se realizó en el período comprendido entre 1 mes antes de la concepción y 2 meses después, debido a que la morfogénesis de los labios y el paladar suele completarse a los 60 días. La ingesta de ácido fólico se analizó como una variable dicotómica (uso o no uso) o como una variable politómica (no uso, 0.4 mg/día, 0.4 a 0.9 mg/día y ≥ 1 mg/día). El análisis del consumo de cereales se limitó a las mujeres que no utilizaron complementos vitamínicos con ácido fólico en el período de 4 meses.

Resultados

Se entrevistaron 731 (84.7%) de las 863 madres de los casos elegibles y 734 (78.2%) de las de los 939 controles elegibles. Los 731 casos comprendieron 348 niños con FP ± LL aislados, 100 con FP ± LL y defectos múltiples, 141 con FP aislada, 74 con FP y defectos múltiples y 68 con hendiduras de etiología conocida. La mayoría de las madres de los casos (57.2%) y de los controles (69.1%) utilizaron multivitamínicos con ácido fólico en el período comprendido entre 1 mes antes de la concepción y 2 meses después. Aproximadamente el 90% de las mujeres refirieron el uso diario. Las madres del grupo control tuvieron mayor probabilidad de informar el uso de multivitamínicos en el mes antes de la concepción en comparación con las de los casos (18.9% frente a 14.3%). Se encontró un riesgo reducido de anomalías orofaciales en las madres que recibieron multivitamínicos con ácido fólico durante el período comprendido entre 1 mes antes de la concepción y 2 meses después. Los OR crudos variaron entre 0.50-0.73 según el fenotipo de la fisura: 0.50 (IC 0.36-0.68) para FP ± LL aislados, 0.61 (IC 0.35-1.1) para FP ± LL y defectos múltiples, 0.73 (IC 0.46-1.2) para FP aislada, 0.64 (IC 0.35-1.2) para FP y defectos múltiples y 0.68 (IC 0.35-1.3) para hendiduras de etiología conocida. La mayor reducción en el riesgo (50%) se observó para FP ± LL aislados, ya que fue el único grupo cuya estimación del riesgo tuvo un IC que no incluyó el valor de 1.

Las estimaciones de riesgo para los 3 niveles de ingesta diaria de ácido fólico (< 0.4 mg/día, 0.4 a 0.9 mg/día y ≥ 1 mg/día) fueron similares. Los datos fueron muy escasos en el grupo de ingesta ≥ 1 mg/día para estimar el riesgo en forma adecuada. Los OR según los niveles de ingesta de ácido fólico (< 0.4 mg/día, 0.4 a 0.9 mg/día y ≥ 1 mg/día) para FP ± LL aislados fueron de 0.47 (IC 0.33-0.67), 0.52 (IC 0.36-0.76) y 0.77 (IC 0.18-3), respectivamente; para FP ± LL y defectos múltiples, de 0.58 (IC 0.32-1.1), 0.68 (IC 0.36-1.3) y 0.82 (IC 0.04-7.2); para FP aislada, de 0.81 (IC 0.49-1.3) para una ingesta < 0.4 mg/día y 0.68 (IC 0.39-1.2) para una ingesta entre 0.4-0.9 mg/día; para FP y defectos múltiples, de 0.63 (IC 0.33-1.2) y 0.66 (IC 0.32-1.3) y para hendiduras de etiología conocida, de 0.73 (IC 0.36-1.5) y 0.57 (IC 0.25-1.3), respectivamente.

Cuando el análisis se ajustó por la raza materna, el nivel de educación, la edad, el número de gestaciones, el hábito de fumar y el consumo de alcohol, se observó que para FP ± LL aislados la asociación con el uso de multivitamínicos fue modificada según el consumo de alcohol. El OR para el uso de multivitamínicos fue de 0.61 (IC 0.40-0.91) para las mujeres que no consumieron alcohol en el período de 4 meses, de 0.16 (IC 0.05-0.55) para quienes ingirieron alcohol al menos 1 vez por semana y de 0.48 (IC 0.26-0.89) para las que consumieron menos. El ajuste simultáneo por las otras covariables, con los datos estratificados por los 3 grupos de consumo de alcohol, no alteró significativamente las estimaciones de riesgo para el uso de multivitamínicos. Para los otros fenotipos de fisuras no se observó el efecto modificatorio del consumo de alcohol sobre la asociación con la utilización de multivitamínicos. El ajuste por cada variable mostró que las estimaciones de riesgo fueron casi siempre similares a las estimaciones crudas.

La reducción en el riesgo de anomalías orofaciales por el uso de multivitamínicos no fue influida en forma significativa por la utilización de anticonceptivos orales, medicamentos antagonistas de los folatos o la exclusión del análisis de los casos y controles con antecedentes familiares de malformaciones orofaciales o antecedentes maternos de epilepsia o diabetes.

Entre las 332 mujeres que no utilizaron multivitamínicos con ácido fólico en el período de 4 meses, se encontró que el consumo diario de cereales (32 madres en el grupo control y 22 en el grupo de casos) se asoció con la disminución del riesgo de defectos orofaciales. Sin embargo, sólo la estimación del riesgo para FP ± LL aislados tuvo un intervalo de confianza que no incluyó el valor de 1. Los OR fueron: 0.41 (IC 0.17-0.98) para FP ± LL aislados, 0.21 (IC 0.03-1.1) para FP ± LL y defectos múltiples, 0.26 (IC 0.03-1.5) para FP aislada, 0.26 (IC 0.03-1.5) para FP y defectos múltiples y 1 (IC 0.15-7.1) para hendiduras de etiología conocida.

Discusión y conclusión

Comentan los autores que su estudio demostró que las mujeres que recibieron multivitamínicos con ácido fólico en el período periconcepcional tuvieron un riesgo 25-50% inferior de tener hijos con anomalías orofaciales que las que no los recibieron. Sin embargo, esta asociación no puede atribuirse específicamente al ácido fólico, ya que puede ser consecuencia de otros componentes de los suplementos multivitamínicos o de las conductas saludables relacionadas con el uso de ácido fólico o multivitamínicos o el consumo de cereales.

 

Especialidad: Bibliografía