Utilidad de los Bloqueantes de los Receptores Tipo 1 de la Angiotensina II en Ancianos Hipertensos

• AUTOR : Thomas G, Chan P, Tomlinson B
• TITULO ORIGINAL : The Role of Angiotensin II Type 1 Receptor Antagonists in Elderly Patients with Hypertension
• CITA : Drugs and Aging 23(2):131-155, 2006
• MICRO : Los bloqueantes de los receptores tipo 1 de la angiotensina II son agentes antihipertensivos eficaces y bien tolerados en ancianos, con potenciales beneficios en pacientes hipertensos de alto riesgo. 

Introducción

Al menos dos tercios de las personas > 65 años presentan hipertensión arterial (HTA). La hipertensión sistólica constituye un importante factor de riesgo independiente para enfermedad vascular y representa la mitad de la tasa de mortalidad en individuos mayores de 65 años. El tratamiento antihipertensivo en ancianos con diuréticos tiazídicos y beta bloqueantes puede reducir el riesgo de ictus y otros eventos cardiovasculares. Los bloqueantes cálcicos también reducen el riesgo de ictus.

La recomendación más reciente es iniciar tratamiento antihipertensivo con 2 drogas en caso de presión arterial (PA) > 160/100 mm Hg o > 20/10 mm Hg por encima de la meta.

Los ancianos constituyen un grupo especial dada la frecuencia de enfermedades concomitantes y de daño de órgano blanco relacionado con hipertensión y mayor requerimiento de terapias múltiples, que incrementan el riesgo de reacciones adversas y generan problemas con la adhesión.

Los bloqueantes de los receptores tipo 1 de la angiotensina II (BR1AII) presentan varias ventajas para el tratamiento de los pacientes ancianos hipertensos: buena tolerabilidad, interacciones leves con drogas o contraindicaciones y administración una vez por día con incremento de la adhesión. Además, tendrían ventajas en comparación con otros antihipertensivos respecto de la nefropatía diabética y la hipertrofia ventricular izquierda (HVI).

Cuando se eligen drogas antihipertensivas para ancianos deben considerarse los cambios asociados con el envejecimiento, como la reducción del gasto cardíaco y el aumento de la resistencia periférica por la disminución de la distensibilidad vascular, el deterioro de la sensibilidad de barorreceptores, la reducción del volumen intravascular, la hipotensión ortostática y la menor actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), con reducción de los niveles plasmáticos de renina y aldosterona. Los efectos sobre el SRAA son más pronunciados en condiciones que estimulan su actividad, como posición de pie, restricción de sal o depleción del volumen plasmático. El SRAA interviene en el mantenimiento del estado hemodinámico normal. La angiotensina II contribuye con la aterosclerosis y el daño de órgano en relación con la HTA y la enfermedad vascular. El bloqueo del SRAA con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) es útil para el tratamiento de la HTA asociada con insuficiencia cardíaca (IC) y enfermedad renal. Sin embargo, estas drogas se asocian con elevada incidencia de tos y, en algunos casos, angioedema; además, no pueden bloquear vías alternativas de síntesis de angiotensina II con el consiguiente retorno a niveles pretratamiento en el lapso de semanas.

El receptor tipo 1 es responsable de la mayoría de las acciones fisiológicas de la angiotensina II, como contracción del músculo liso, liberación de aldosterona y arginina-vasopresina y cambios proliferativos. Los efectos excesivos de la angiotensina sobre este receptor se asocian con retención de agua y sodio, vasoconstricción, hipertrofia cardíaca y fibrosis, hiperplasia vascular, disfunción endotelial, estrés oxidativo y aterogénesis.

El receptor tipo 2 parece estar principalmente involucrado en el desarrollo embrionario y también podría producir vasodilatación en respuesta al estrés de rozamiento. In vitro, se observó que la estimulación crónica de este receptor reduce la remodelación cardiovascular al inhibir el crecimiento y la proliferación del músculo liso cardíaco y vascular, estimular la apoptosis y promover la síntesis de la matriz extracelular.

Los BR1AII actúan en el paso final de la vía del SRAA, con reducción de los efectos vasoconstrictores y proliferativos de la angiotensina II. El aumento compensatorio del nivel de angiotensina II incrementa la estimulación de los receptores tipo 2, que contribuyen al efecto vasodilatador y antiproliferativo de los BR1AII; éstos incluyen losartán, candesartán, irbesartán, valsartán, telmisartán, eprosartán y olmesartán. La recomendación para empleo como terapia de primera línea se basa en los resultados de varios estudios clínicos. Cuando su efecto antihipertensivo no es suficiente, el agregado de tiazidas en bajas dosis presenta efectos aditivos o posiblemente sinérgicos, sin modificaciones en la tolerabilidad.

Farmacocinética

Los BR1AII son bloqueantes activos, potentes y específicos. Las prodrogas candesartán y olmesartán se indican para mejorar la absorción. Valsartán, irbesartán, candesartán y telmisartán producen inhibición no competitiva del receptor tipo 1, y losartán, eprosartán y olmesartán, inhibición competitiva. Irbesartán posee la mayor biodisponibilidad (60% a 80%), seguido por telmisartán (40% a 60%), losartán, olmesartán y valsartán (30%) y candesartán y eprosartán (15%). Sólo losartán e irbesartán son metabolizados en gran medida por el sistema enzimático del citocromo P450. CYP2C9 interviene en la formación del metabolito activo de losartán (E-3174), por lo que los metabolizadores lentos de esta vía pueden presentar menor efecto antihipertensivo. Por el contrario, CYP2C9 inactiva al irbesartán, por lo que los pacientes con genotipos menos activos pueden presentar mayor respuesta hipotensora.

Telmisartán posee la vida media de eliminación más larga (24 horas) y losartán, la más corta (una a 3 horas); irbesartán y olmesartán (10 a 15 horas) y los demás, entre 5 y 9 horas. No obstante, por su duración de acción, todos los bloqueantes son efectivos con una toma diaria, aunque losartán y eprosartán pueden conferir un mejor efecto durante 24 horas si se administran 2 veces por día. Los ancianos con depleción de volumen deberían comenzar con dosis bajas para reducir el riesgo de hipotensión de primera dosis y postural.

En general, los BR1AII se eliminar por vía biliar, excepto losartán y olmesartán, por lo que no deben administrarse en pacientes con grave deterioro de la función hepática y debe evaluarse la dosis en caso de deterioro moderado. En caso de insuficiencia renal, se recomienda una dosis máxima de 20 mg de olmesartán.

Farmacodinamia

Los BR1AII reducen la PA en forma similar que otros antihipertensivos: entre 7.5 y 10 mm Hg de PA sistólica y 4 a 6.5 mm Hg de PA diastólica. No se ha observado efecto de la edad sobre la eficacia para reducir la PA de los BR1AII. El agregado de 12.5 mg de hidroclorotiazida tiene un efecto antihipertensivo aditivo.

HVI

Es un importante predictor de eventos coronarios, IC e ictus. Su prevalencia aumenta con la edad: luego de los 70 años afecta a 33% de los hombres y a 49% de las mujeres. La reducción de la HVI por el tratamiento antihipertensivo constituye un indicador pronóstico favorable que predice reducción del riesgo de eventos cardiovasculares. La angiotensina II interviene en el desarrollo de la HVI. Un metaanálisis reciente mostró reducción del índice de masa del VI de 13% con BR1AII, 11% con bloqueantes cálcicos, 10% con IECA, 8% con diuréticos y 6% con beta bloqueantes. La regresión de la HVI puede predecirse en forma más estrecha por los cambios inducidos en el tratamiento de la PA ambulatoria de 24 horas que en la PA clínica, por lo que ésta podría ser otra razón del beneficio de los BR1AII en este criterio de valoración.

Estudios clínicos de los BR1AII

Trabajos recientes realizados en pacientes hipertensos de alto riesgo con HVI, nefropatía diabética o IC han demostrado que los BR1AII pueden mejorar los resultados clínicos en similar o mayor medida que otras drogas antihipertensivas. Muchos de estos estudios, que incluyeron gran número de pacientes de edad avanzada, confirmaron la excelente tolerabilidad de estos fármacos. Por lo tanto, debe considerarse la administración de BR1AII como terapia de primera línea o dentro de un esquema combinado en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DBT2) con microalbuminuria o nefropatía y como tratamiento adicional o alternativo a los IECA en pacientes con IC o disfunción del VI.

Efectos adversos

Los estudios han comunicado tasas similares de eventos adversos entre BR1AII y placebo y tasas significativamente menores en comparación con los IECA, lo que determina mayor adhesión.

Los efectos adversos más frecuentes son cefaleas, mareos o fatiga. En pacientes con tos por IECA, la incidencia al administrar BR1AII fue significativamente inferior (18% con losartán). El angioedema también parece ser inferior con BR1AII que con IECA. Por otro lado, es aconsejable evaluar la función renal y la kalemia luego de una a 2 semanas de iniciar BR1AII en pacientes con mayor riesgo, incluidos los ancianos. Debe evitarse el uso de BR1AII en sujetos con estenosis bilateral de la arteria renal, embarazadas y en período de lactancia.

Interacciones

Se han observado muy pocas interacciones de significación clínica con BR1AII. La dosis de digoxina puede requerir ajuste cuando se inicia telmisartán. El uso concomitante de IECA, espironolactona o suplementos con potasio puede incrementar el potasio sérico, en especial en presencia de deterioro renal. Los antiinflamatorios no esteroides reducen los efectos antihipertensivos de los IECA y su interacción puede provocar insuficiencia renal; con BR1AII podría pasar algo similar.

Selección de drogas

Los BR1AII pueden emplearse para el tratamiento de la HTA en ancianos como monoterapia o en combinación con otras drogas. Los diuréticos tiazídicos y los bloqueantes cálcicos pueden presentar ventajas en esta población por su eficacia para reducir la PA sistólica y por la mejoría en los resultados cardiovasculares.

Las guías más recientes recomiendan el empleo de BR1AII como terapia de primera línea o combinada en pacientes con DBT2 con microalbuminuria o nefropatía, en sujetos con DBT1 con neuropatía o en individuos con otros tipos de enfermedad renal con proteinuria. Además, su empleo se asocia con reducción de nuevos casos de DBT.

Los beneficios respecto de la protección de órganos se han observado sólo con altas dosis de BR1AII. En pacientes con HTA e IC, los IECA se consideran agentes de primera línea y los BR1AII deben reservarse para pacientes que no toleran los IECA o como tratamiento adicional.

Los BR1AII también deben considerarse para ancianos con HTA e HVI, dado que demostraron su superioridad ante los beta bloqueantes en este contexto y, en especial, son útiles para prevenir el ictus. Como los BR1AII son muy bien tolerados y presentan escasas interacciones con drogas constituyen una alternativa a otros fármacos con contraindicaciones o efectos adversos; sin embargo, la desventaja principal es el elevado costo.

Conclusiones

La administración en una única dosis por día, la excelente tolerabilidad y las escasas contraindicaciones e interacciones convierten a los BR1AII en una opción interesante en pacientes ancianos hipertensos. Su empleo se recomienda en sujetos de alto riesgo con HTA y HVI, nefropatía en DBT2 e IC.

 

Especialidad: Bibliografía - Cardiología