Efectos de la Pérdida de Regularidad de 24 Horas de los Sincronizadores del Sistema Circadiano sobre la Salud

• AUTOR : Van Someren EJ, Riemersma-Van Der Lek RF
• TITULO ORIGINAL : Live to the Rhythm, Slave to the Rhythm
• CITA : Sleep Medicine Reviews 11(6):465-484, Dic 2007
• MICRO : En esta reseña se analizaron las respuestas del sistema circadiano y la salud a la ausencia crónica de un estímulo sincronizador, a los estímulos fragmentados o cuasiultradianos y a los cambios de fase repetidos en el estímulo; además, se evaluó la importancia específica de la edad.

Introducción

Los ritmos circadianos en la salud y la enfermedad han sido caracterizados, la mayoría de las veces, por sus fases y amplitudes y por cómo éstas responden a la exposición única a ciertos estímulos señalados como sincronizadores (zeitgebers). En este artículo se argumenta que es importante considerar también la regularidad de 24 horas en la ocurrencia repetida de los sincronizadores. Por ello se analizó el efecto de la regularidad en la estimulación por la luz, la melatonina, la actividad física, la temperatura corporal, los corticoides y la alimentación sobre la sincronización dentro y entre el reloj circadiano central y los osciladores periféricos. Diversas observaciones indicaron una relación recíproca entre la solidez del sistema circadiano endógeno y su dependencia de la regularidad de los sincronizadores. Especialmente a edad avanzada y durante la enfermedad, el funcionamiento apropiado del sistema circadiano se vuelve más dependiente de la regularidad en la exposición a los estímulos sincronizadores. Luego de una breve introducción acerca de los estímulos para los osciladores centrales y periféricos del sistema circadiano, esta reseña analiza las respuestas del sistema circadiano y de la salud a la ausencia crónica de un estímulo sincronizador, a los estímulos fragmentados o cuasiultradianos y a los corrimientos de fase repetidos del estímulo. Además, se evaluó la importancia específica para el envejecimiento.

El sistema circadiano y sus sincronizadores

Un complejo sistema de osciladores centrales y periféricos es responsable de la modulación circadiana de nuestras funciones corporales; estas modulaciones circadianas están continuamente presentes y moduladas por estímulos externos. El oscilador central, que reside en el núcleo supraquiasmático del hipotálamo (NSQ), logra mantener el ritmo circadiano incluso en ausencia de estímulos regulares; es decir, el NSQ contiene un verdadero marcapasos endógeno. Sin embargo, en condiciones normales, el NSQ recibe continuamente estímulos que son modulados por los cambios en la intensidad de la luz ambiental, en la temperatura corporal, en el nivel de melatonina, en el nivel de actividad física y, posiblemente, por otros procesos. Tenemos conciencia, al menos indirectamente, de las modulaciones circadianas de nuestras funciones corporales cuando éstas se alteran, como en el caso de los viajes que atraviesan múltiples zonas horarias. La desincronización produce alteraciones en la regulación del sueño y la vigilia, la temperatura corporal, la presión arterial, la producción de hormonas, la digestión y la actividad inmune. El marcapasos central del NSQ muestra una gran plasticidad que permite la resincronización tras los cambios en el ciclo luz-oscuridad. El NSQ recurre a los sincronizadores para lograr la resincronización. La luz ambiental, especialmente la luz de alta intensidad, es el sincronizador principal. También se demostraron efectos sincronizadores sobre el sistema circadiano para la melatonina, la actividad y los pulsos de temperatura. A fin de lograr una orquestación óptima de los procesos fisiológicos corporales, no es suficiente que el reloj central del NSQ se resincronice a los cambios en las demandas ambientales, sino que los osciladores en los órganos periféricos deben seguir estos cambios a fin de recuperar la sincronía con el reloj central y entre sí. El proceso de resincronización de los relojes periféricos puede desarrollarse diferencialmente para los diferentes órganos y estímulos, incluso para distintos aspectos de un mismo sistema. Existen datos de que la sincronización de los osciladores periféricos entre sí y con el reloj central puede ser un proceso lento y delicado, que requiere muchos ciclos regulares y sostenidos de 24 horas de estimulación para alcanzar una estabilización completa. Los relojes periféricos cumplen un papel importante en la función y viabilidad de los órganos periféricos.

Consecuencias de los estímulos sincronizadores carentes de un patrón de 24 horas para los ritmos y el funcionamiento del organismo

A continuación, los autores dan ejemplos de las consecuencias de la pérdida del patrón de 24 horas en los estímulos sincronizadores para la expresión del ritmo y el funcionamiento del organismo. Son de importancia aquellos estímulos sincronizadores internos y externos que afectan a los osciladores centrales y periféricos como la luz, la melatonina, la actividad (y la alimentación relacionada), la temperatura y los corticoides.

La primera manera por la cual un estímulo sincronizador puede perder el perfil claro y repetido de 24 horas es cuando hay una atenuación o una pérdida completa de la modulación del sincronizador. El mejor ejemplo de las consecuencias de la falta continua del estímulo sincronizador de la luz en los seres humanos es la ceguera. Esta situación puede producir un ritmo libre de secreción de melatonina y tiene graves consecuencias adversas funcionales como trastornos del sueño y fatiga durante el día. Un efecto más sutil de la atenuación crónica de la luz sobre la expresión del ritmo circadiano en los seres humanos es la asociación entre la falta de exposición a la luz del día y una amplitud atenuada en el ritmo de secreción de la melatonina. Esta constituye una situación reversible, ya que tanto en las personas sanas como en los ancianos con trastornos del sueño, el tratamiento con luz brillante durante el día aumenta la liberación de melatonina durante la noche. Los estudios con animales sugieren que el sistema circadiano se vuelve cada vez más sensible a la falta del estímulo de la luz con el incremento en la edad. Con respecto a las consecuencias de la falta de sincronización por la melatonina, se encontró que la baja amplitud en el ritmo de secreción de la melatonina en los seres humanos estaba asociada con insomnio en adultos, ancianos y pacientes internados en unidades de cuidados intensivos. Diversos ensayos demostraron que el nivel de actividad física diurna se encuentra entre uno de los mejores elementos predictivos del mantenimiento del ritmo circadiano sueño-vigilia en personas mayores con demencia. La amplitud del ritmo descanso-actividad también tiene valor predictivo en estado de salud y bienestar. Un bajo nivel de actividad física incrementó el riesgo de insomnio según algunos estudios. Es esperable que la falta de ciclos de temperatura o una baja amplitud en ellos afecte la sincronización de los osciladores centrales y periféricos, aunque no hay ensayos experimentales in vivo. No obstante, se demostró in vitro que los relojes periféricos no variaban si se mantenían a una temperatura constante, mientras que reanudaban su oscilación cuando se exponían a ciclos de temperatura. Se considera que un aplanamiento en el ritmo circadiano del cortisol puede tener consecuencias para los osciladores y, por ende, en diversas funciones del organismo. Se demostró que hay una disminución en la amplitud del cortisol en la depresión y una pérdida del pico matinal en el burn out o síndrome de agotamiento profesional. Los ritmos circadianos de cortisol también se aplanan con el envejecimiento, aunque es posible demostrar un ritmo detectable aun en personas mayores dementes. La amplitud del ritmo del cortisol también se asoció con la mortalidad. Dado que algunos procesos asociados con la alimentación se involucraron en la sincronización de los osciladores periféricos, se propuso que un nivel continuo de alimentación o el ayuno afectan las oscilaciones, aunque no hay mucha información al respecto. En suma, diversos estudios avalan la idea de que la falta de un ritmo claro y regularmente repetido de 24 horas en los estímulos sincronizadores se asocia con alteraciones circadianas y funcionales, sobre todo en las personas más vulnerables, como los ancianos y los enfermos.

Una segunda manera por la cual el impulso sincronizador puede perder el perfil claro y repetido de 24 horas es cuando los sincronizadores están presentes, pero muestran una modulación cuasiultradiana o fragmentada, más que circadiana. Los efectos de un patrón ultradiano prolongado de exposición a la luz se describieron en diversos estudios; en éstos se demuestra que inducen patrones ultradianos en el sueño, la temperatura corporal, la actividad locomotora, la alimentación y el metabolismo. Es probable que este patrón afecte los relojes periféricos. No se encontraron estudios que den cuenta del efecto de un patrón ultradiano prolongado de exposición a la melatonina. Diversos trabajos evaluaron las consecuencias de un patrón ultradiano prolongado de actividad física y sugirieron que habría una amplitud circadiana reducida en la expresión génica del reloj periférico. Asimismo, se ha observado que durante el envejecimiento normal, el perfil reposo-actividad muestra un incremento gradual en la variabilidad ultradiana, a expensas de una declinación en el componente de 24 horas. Las personas jóvenes en general muestran un período largo de actividad que alterna con un período largo de reposo. Con la edad este patrón cambia y se producen múltiples transiciones entre períodos más cortos de reposo y de actividad, ambos a lo largo del ciclo circadiano. Se informaron ciclos de temperatura ultradianos en 2 estudios, pero no se establecieron comparaciones con situaciones sin estos ciclos. Diversos ensayos mostraron ciclos ultradianos en el cortisol superpuestos al ritmo circadiano. El perfil ultradiano se debe a la secreción pulsátil del cortisol, que puede variar con otros parámetros fisiológicos y con el bienestar. Los varones con depresión mostraron una variabilidad ultradiana aumentada en el cortisol.

Por último, una tercera manera en la cual el impulso sincronizador puede perder el perfil claro y repetido de 24 horas se produce cuando el sincronizador está presente, pero cambia repetidamente de fase en un período de 24 horas. Tales cambios abruptos en las fases por lo general se producen simultáneamente en los perfiles de exposición a la luz, de actividad física y de alimentación. Debido a que los perfiles de melatonina, temperatura y cortisol se resincronizan sólo después de algunos ciclos, los corrimientos de fase inducen una desincronización temporaria de los ritmos centrales y periféricos. La exposición repetida a tal desincronización tiene repercusiones importantes sobre la salud. Un ejemplo lo constituyen los viajes a través de distintos husos horarios (jet lag) y los cambios de trabajo. Los datos presentados indican que la exposición prolongada a patrones inusuales de los sincronizadores, ya sea la pérdida de la modulación circadiana, el patrón ultradiano o la pérdida de un patrón de 24 horas, tiene consecuencias importantes sobre las funciones de los relojes biológicos y la salud.

Envejecimiento: ¿sensibilidad aumentada hacia sincronizadores de perfil irregular, ultradianos o de baja amplitud?

Las consecuencias de sincronizadores con patrones irregulares, ultradianos o de baja amplitud son más pronunciadas en los ancianos. Es probable que el complejo sistema de osciladores centrales y periféricos en esta población tenga menos reserva. Posiblemente, el efecto de la estimulación ambiental inadecuada sobre el sistema circadiano empeora si la solidez de los osciladores circadianos endógenos se debilita. Los resultados de diversos estudios indicaron que la edad afecta los osciladores en algunos, pero no en todos, los tejidos, y que puede actuar sobre las interacciones entre los osciladores circadianos y atenuar la capacidad del sistema circadiano para dirigir los osciladores periféricos. La creciente regularidad de la conducta en los ancianos se interpretó como una posible compensación para la vulnerabilidad de su sistema circadiano. La adhesión a la regularidad es una respuesta adaptativa inconsciente que promueve una sincronización más coherente y una modulación más ajustada del sistema circadiano. Los ancianos con mayores niveles de regularidad en el estilo de vida informaron menores problemas del sueño y una temperatura corporal nocturna más pronunciada, lo cual sugiere un mejor funcionamiento del sistema circadiano.

Medidas para mejorar la regularidad de los estímulos sincronizadores de 24 horas

Diversos estudios demostraron que un incremento en la exposición a la luz mejora gradualmente la función en diversas condiciones clínicas. Los trastornos afectivos estacionales mejoraron después de 1 semana de exposición diaria a la luz. Otro trastorno en el cual se usa el tratamiento con luz es la enfermedad de Alzheimer.

Hay datos que avalan la eficacia de la terapia con melatonina para resincronizar el ritmo sueño-vigilia en los ciegos, así como en el jet lag, los cambios laborales y en los niños con probable función subóptima del sistema circadiano.

Un consejo frecuente para la regulación óptima del ritmo sueño-vigilia es la adhesión a un esquema de sueño regular y, especialmente, a un momento del despertar regular. Los experimentos controlados con adultos jóvenes demostraron que la regularización de los esquemas de sueño-despertar durante 4 semanas produjo una mejoría a largo plazo en el estado de alerta durante el día y en la eficiencia del sueño nocturno. Pueden esperarse efectos más marcados sobre el sistema circadiano con la actividad física intensa. Diversos ensayos epidemiológicos indican que el ejercicio regular y prolongado se asocia con mejor sueño nocturno y menor cansancio diurno. El ejercicio regular en los ancianos también normalizó la fragmentación característica de los ritmos descanso-actividad relacionados con la edad. El efecto del ejercicio sobre el sueño puede producirse lentamente.

Casi no hay estudios que hayan investigado el efecto de los pulsos de temperatura regulares y repetidos sobre los seres humanos, pero existe la posibilidad de que los cambios de temperatura contribuyan indirectamente con los efectos de los pulsos regulares de la luz, la melatonina, los ciclos de descanso-actividad y el ejercicio sobre el sistema circadiano, debido a que todos estos sincronizadores también afectan la temperatura corporal. El efecto de la luz sobre la temperatura corporal central depende de si las especies son nocturnas (como las ratas) o diurnas (como los seres humanos) y si están mediadas principalmente, aunque no de forma exclusiva, por el NSQ. El efecto de la melatonina sobre la temperatura corporal central se debe al incremento en la pérdida de calor como consecuencia del aumento selectivo en el flujo sanguíneo cutáneo (pero no cerebral) distal. De este modo, una actividad diaria regular con una exposición regular a la luz también mejora secundariamente la regularidad en el ritmo de temperatura corporal.

Hay datos que indican que la presencia o ausencia de un pulso claro y repetido de cortisol se asocia con el funcionamiento y la salud de los seres humanos. La exposición a la luz ambiental directamente después del despertar incrementa la amplitud del pico matinal del cortisol. Se estima que los pulsos regulares de cortisol pueden promoverse por un despertar a horario regular, una exposición regular a la luz matinal, una ingesta alimentaria regular y el ejercicio regular.

Las comidas irregulares junto con los cambios laborales afectaron la función intestinal. Se considera que la disminución en la variabilidad día a día en los momentos de las comidas en los ancianos es parte de una respuesta compensatoria para sobrellevar un sistema circadiano menos sólido. Es probable que la alimentación regular afecte el sistema circadiano mediante sus efectos sobre los cambios en el cortisol y en la temperatura corporal debido a la termogénesis inducida por la dieta.

La interacción social puede actuar como un sincronizador. Sin embargo, es difícil diferenciar la interacción social de los estímulos asociados a ella, como la luz, la actividad, la postura y el nivel de alerta.

Conclusión

La ausencia continuada de estímulos sincronizadores, así como su irregularidad día a día y su fragmentación pueden afectar el sistema circadiano, con consecuencias adversas para la salud. Las personas con más riesgo de experimentar el funcionamiento subóptimo del sistema circadiano son aquellas con demencia, insomnio y los ancianos, que se vuelven más dependientes de la sincronización regular y tienen más beneficios con el patrón regular de 24 horas de algunos sincronizadores como la exposición a la luz, la actividad física y la hora de acostarse.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica