Terlipresina: Droga Promisoria para el Tratamiento del Shock Séptico

• AUTOR : Pesaturo AB, Jennings HR y Voils SA
• TITULO ORIGINAL : Terlipressin: Vasopressin Analog and Novel Drug for Septic Shock
• CITA : Annals of Pharmacotherapy 40(12):2170-2177, Dic 2006
• MICRO : La terlipresina ha demostrado efectos favorables en estudios clínicos reducidos sobre la hemodinamia de pacientes con shockséptico, refractario a terapia vasopresora convencional.

Introducción

El shock séptico (SS) -que se asocia con mortalidad de aproximadamente 50%- suele presentarse como síndrome de baja resistencia vascular sistémica y elevado gasto cardíaco. El objetivo del tratamiento consiste en elevar la presión arterial hasta niveles que confieran adecuada presión de perfusión para la oxigenación tisular. Un componente importante del manejo hemodinámico del SS es la resucitación con volumen que, idealmente, debe realizarse antes del inicio del apoyo vasopresor. No obstante, luego de la adecuada reposición de volumen, muchos pacientes persisten hipotensos como resultado de la alteración de la contractilidad cardíaca y de la resistencia vascular sistémica insuficiente, inducidas por la sepsis. Las drogas de primera elección para el tratamiento del SS son la dopamina y la norepinefrina debido al perfil de seguridad superior en comparación con otros agentes como epinefrina y fenilefrina. En caso de sepsis grave, la respuesta a las catecolaminas puede disminuir con el tiempo, posiblemente debido al incremento de la vasodilatación inducida por óxido nítrico. Como resultado, los pacientes pueden presentar SS resistente a la terapia con estos agentes.

La vasopresina es una neurohormona endógena que actúa como vasoconstrictor sistémico directo independientemente de los receptores adrenérgicos. En los pacientes refractarios a catecolaminas exógenas, la vasopresina eleva en forma efectiva la presión arterial principalmente mediante la estimulación de los receptores vasculares V1.

En pacientes con SS, los niveles de vasopresina endógena se encuentran elevados durante las primeras 6 horas luego de la resucitación, pero luego disminuyen, lo que señala una deficiencia relativa de vasopresina. En pacientes con shock cardiogénico, las concentraciones de vasopresina se encuentran elevadas, mientras que en aquellos con septicemia, los niveles son muy bajos. Entonces, no sorprende que la vasopresina haya demostrado efectos beneficiosos en sujetos con SS refractario a terapia vasopresora convencional.

La terlipresina es un análogo de la vasopresina con farmacocinética favorable y elevada sensibilidad por el receptor V1 en comparación con arginina vasopresina. En algunos países se comercializa en lugar de la vasopresina. La vida media más prolongada de terlipresina, en comparación con la de la arginina vasopresina, puede resultar beneficiosa para la prevención de la hipotensión de rebote y para pacientes con acceso intravenoso limitado. La terlipresina ha sido evaluada de manera exhaustiva en el tratamiento del síndrome hepatorrenal tipo I y la hipotensión refractaria en el SS. Los autores realizaron una revisión sobre el empleo de terlipresina en adultos con SS.

Fuentes de datos

Los autores realizaron una búsqueda bibliográfica en MEDLINE (1966 a 2006), International Pharmaceutical Abstracts (1970 a 2006) y la base de datos Cochrane.

Química

Existen relaciones químicas estructurales entre la vasopresina y sus análogos. Entre las hormonas hipofisarias anteriores, muchas presentan estructura similar, como la oxitocina y la hormona antidiurética (HAD o arginina vasopresina) y la lipresina (8-lisina-vasopresina) sintetizada por cerdos y marsupiales. Todas tienen 9 aminoácidos, incluyendo 2 residuos de cisteína en las posiciones 1 y 6 que forman puentes disulfuro para crear un anillo de 6 aminoácidos y una cola de 3 aminoácidos con un residuo terminal glicinamida (Gly-NH2). La HAD difiere de la oxitocina sólo en las posiciones 3 y 8: la oxitocina es isoleucina-3, leucina-8, mientras que la HAD es fenilalanina-3, arginina-8. La lipresina difiere de la HAD sólo en la posición aminoacídica 8, donde una lisina es sustituida por arginina, por lo que la lipresina también se denomina lisina vasopresina.

Estas diferencias en el anillo y en la cola de 3 aminoácidos determinan el reconocimiento de estas hormonas por parte del receptor. Por ejemplo, en la posición 3, la fenilalanina es más grande que la isoleucina, lo que requiere mayor sitio de unión al receptor hidrofóbico para vasopresina frente a oxitocina. Además, en la posición 8, la vasopresina tiene grupos cargados positivamente a pH fisiológico, mientras que la oxitocina tiene un grupo lipofílico de tamaño mediano. En consecuencia, estas moléculas similares en su estructura, tienen efectos fisiológicos considerablemente diferentes sobre la antidiuresis, resistencia vascular periférica o contracción del tejido mamario o uterino.

El tamaño reducido de estas moléculas ha posibilitado la síntesis de numerosos análogos. En el mercado se encuentran disponibles 3 agonistas de vasopresina: desmopresina, vasopresina sintética y terlipresina. La desmopresina (1-desamino-8-D-arginina vasopresina) es un análogo sintético de vasopresina de 9 aminoácidos, creado mediante la remoción del amino terminal de la posición 1 de cisteína (designado por una «d») y el empleo de D-arginina en lugar de L-arginina en la posición 8. Los otros 2 agentes son análogos de la vasopresina endógena: la vasopresina sintética (8-arginina vasopresina o AVP) y terlipresina (1-triglicil-8-lisina-vasopresina). La terlipresina es una prodroga de la lisina vasopresina de 12 aminoácidos, que se sintetiza por el agregado de una cadena de 3 aminoácidos glicina al residuo de cisteína en la posición 1 de la lisina vasopresina. El grupo triglicil es clivado por peptidasas endoteliales, con liberación de lisina vasopresina activa. Como sucede con los precursores naturales, estas modificaciones estructurales resultan en cambios en la actividad farmacológica y farmacocinética de estos análogos sintéticos.

Farmacología

La vasopresina endógena es sintetizada en el hipotálamo, almacenada en la hipófisis posterior y secretada al torrente circulatorio en respuesta a hiperosmolalidad plasmática o hipovolemia grave. Los análogos de vasopresina varían levemente en la selectividad por el receptor y en la actividad farmacológica. La desmopresina es un agonista selectivo del receptor V2 con efecto antidiurético superior que el presor. La relación presora (V1)/antidiurética (V2) de la vasopresina es 1 y de la terlipresina, 2.2. La actividad farmacológica de la vasopresina y sus análogos es mediada por receptores asociados con proteína G que estimulan la síntesis de los mediadores intracelulares para la amplificación de la señal. Los receptores V1 se encuentran en células musculares lisas, células hepáticas, plaquetas y en el sistema nervioso central. Luego de la activación de estos receptores, se libera calcio del retículo sarcoplásmico con activación de canales de membrana, lo que permite la entrada de calcio extracelular. La concentración de calcio intracelular es el principal determinante de la activación de la actina y miosina y de la contracción del músculo liso vascular. Por lo tanto, el aumento de calcio intracelular conduce a la vasoconstricción sistémica.

Los receptores V2, ubicados en la membrana basolateral del túbulo distal y los túbulos colectores renales, intervienen en el efecto antidiurético de la vasopresina mediante la inserción de canales de agua acuaporin 2 (AQP-2) en la membrana apical de la superficie luminal de las células principales del conducto colector renal y las células endoteliales. Los canales AQP-2 regulan la permeabilidad de los túbulos renales al agua. La activación de receptores V2 extrarrenales determina el aumento de los niveles circulantes de factor VIII y factor de von Willebrand, mientras que la activación de los receptores V3 en la hipófisis anterior estimula la secreción de adrenocorticotrofina. También se ha observado que la vasopresina inhibe la síntesis de óxido nítrico y guanosina monofosfato cíclico, inducida por interleuquina 1beta a través de los receptores V1 que, en parte, puede contribuir con su efectividad en el SS y en el síndrome hepatorrenal.

Farmacocinética

La terlipresina es una prodroga, clivada por peptidasas endoteliales, con liberación lenta de la droga activa, lisina vasopresina en 4 a 6 horas. La vida media de distribución, de eliminación y de la molécula madre y la lisina vasopresina activa es de 8, 50 y 6 minutos, respectivamente. La concentración pico se produce aproximadamente 10 minutos luego de la administración por vía intravenosa, pero las concentraciones fisiológicas se mantienen durante al menos 6 horas. También es absorbida por vía intranasal. Por lo tanto, puede ser apropiado un esquema de administración por vía intravenosa e intermitente cada 4 a 6 horas.

Farmacodinamia

Las concentraciones de vasopresina de 20 a 30 pg/ml producen respuesta presora sin hipoperfusión tisular. Luego de 1 hora, la infusión de 0.01 o 0.04 unidades/min de arginina vasopresina se asocia con concentraciones plasmáticas de 34 o 100 pg/ml, respectivamente, mientras que a las 6 horas, la administración en bolo de 5, 10 o 20 µg/kg se relaciona con concentraciones de 220, 250 o 480 pg/ml, respectivamente.

La actividad presora de la vasopresina en ausencia de SS es mínima. En caso de SS, tanto la vasopresina como la terlipresina presentan incremento significativo de la presión arterial media (PAM) y de la diuresis, con reducción del requerimiento de catecolaminas y de las concentraciones de lactato.

Estudios clínicos

O’Brien y colaboradores evaluaron los efectos de la terlipresina (bolo intravenoso de 1-2 mg) en 8 pacientes con SS resistente a norepinefrina. Todos los sujetos presentaron incremento progresivo de la PAM durante al menos 5 horas; en tanto que 4 participantes salieron de terapia intensiva y 3, fueron dados de alta del hospital.

En un estudio similar, Morelli y colaboradores observaron aumento significativo del índice de resistencia vascular sistémica y pulmonar, PAM y perfusión de la mucosa gástrica con 1 mg de terlipresina en bolo.

En el ensayo de Leone y colaboradores, que emplearon una dosis similar, además se observó reducción significativa del índice cardíaco, la frecuencia cardíaca, lactato y el consumo de oxígeno. Sin embargo, cada uno de estos estudios tuvo limitaciones.

Eventos adversos

Los principales efectos adversos observados con terlipresina comprenden disminución del índice cardíaco y de la frecuencia cardíaca, que pueden afectar la utilización de oxígeno. Diversos trabajos mostraron incremento de la resistencia vascular pulmonar, cuyo significado clínico resulta poco claro. También se describió necrosis cutánea en el sitio de inyección en 2 pacientes de una serie de casos. En sujetos con cirrosis se detectó hipokalemia. No se informaron interacciones significativas con otras drogas.

Dosis y administración

La dosis de terlipresina recomendada por Albanese y colaboradores es de 0.5 mg para un peso corporal de 50 kg a 70 kg, 1 mg para 70 kg a 90 kg y 1.5 mg a 2 mg para peso > 90 kg, por vía intravenosa.

Discusión

Los estudios clínicos reducidos han demostrado efectos positivos de la terlipresina sobre los parámetros hemodinámicos en el SS; sin embargo, no queda claro a qué costo se consiguen estos efectos. En dosis de 1 mg a 2 mg, la terlipresina reduce el gasto cardíaco por la disminución de la frecuencia cardíaca secundaria a vasoconstricción. Estos efectos se han acompañado de la disminución del aporte y la utilización de oxígeno. No resulta claro si esto se debe a la disminución del gasto cardíaco y posterior dependencia del aporte de oxígeno o a la reducción de la demanda metabólica inducida por la terlipresina. Si bien en la mayoría de los estudios disminuyeron los niveles de lactato, éste es un indicador poco confiable de la hipoxia tisular en la sepsis y puede reflejar disminución de la depuración hepática.

Las ventajas potenciales de la terlipresina sobre la arginina vasopresina incluyen su perfil farmacocinético, que permite la administración intermitente dada su larga vida media -relevante en pacientes con acceso intravenoso limitado-, y la posibilidad de evitar la hipotensión de rebote. No obstante, la terlipresina debe emplearse con cautela en pacientes con disfunción cardíaca o pulmonar subyacente.

Según los autores, aún debe investigarse si el empleo de la vasopresina y sus análogos en el SS reducen la mortalidad o sólo mejoran los parámetros hemodinámicos a expensas de la disminución del aporte y la utilización de oxígeno. En la actualidad, el empleo de vasopresina cuenta con grado E de recomendación en pacientes con SS refractario a otros vasopresores.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica