Importancia del Tratamiento de la Obesidad en Pacientes con Hepatitis C Crónica

• AUTOR : Charlton M, Pockros P, Harrison S
• TITULO ORIGINAL : Impact of Obesity on Treatment of Chronic Hepatitis C
• CITA : Hepatology 43(6):1177-1186, Jun 2006
• MICRO : La obesidad es una alteración metabólica que puede afectar a pacientes con hepatitis crónica por virus C. Con frecuencia se acompaña de resistencia a la insulina, esteatosis y fibrosis hepática, que ocasionan menor respuesta al tratamiento con peginterferón y ribavirina.

Introducción

Aproximadamente el 20% de los pacientes con hepatitis C presenta obesidad, que en estos individuos se asocia con esteatosis y progresión de la fibrosis hepática. Estos últimos factores determinan una mala respuesta al tratamiento con interferón o con peginterferón alfa y ribavirina. En el presente artículo los autores analizan los mecanismos por los cuales la obesidad puede estar asociada con disminución de la eficacia de los tratamientos basados en interferón y las estrategias terapéuticas para incrementarla.

Hepatitis C, síndrome metabólico y obesidad

Si bien no hay un criterio universal para definir el síndrome metabólico, la presencia de obesidad central es un denominador común de todas las clasificaciones postuladas. Entre otras manifestaciones hepáticas, el síndrome metabólico provoca esteatosis grasa no alcohólica, la cual produce diversos cambios histológicos que incluyen desde una simple esteatosis a esteatohepatitis no alcohólica que puede progresar a cirrosis o carcinoma hepatocelutar.

Más del 50% de los pacientes con hepatitis C crónica presentan esteatosis hepática (en general de grado leve), en cuya génesis están involucrados factores virales y del huésped. En pacientes obesos con hepatitis C crónica varios factores clínicos se relacionan con presencia del síndrome metabólico -índice cintura/cadera elevado, resistencia a la insulina y diabetes-, lo que pronostica la aparición de formas avanzadas de hepatitis C crónica.

El tratamiento actual consiste en la combinación de peginterferón alfa y ribavirina. Se ha señalado que el interferón contribuye a la erradicación viral debido a que por su acción los hepatocitos infectados elaboran proteínas que interfieren en la replicación viral; también ejerce indirectamente efectos antiinflamatorios e inmunomoduladores. Por su parte, la ribavirina, como sucede con el interferón, por mecanismos aún no establecidos, inhibe la enzima inosina monofosfato deshidrogenasa y produce efectos inmunomoduladores y mutagénicos sobre el ARN viral.

En pacientes infectados por los genotipos 2 y 3 está indicado un esquema con 800 mg/d de ribavirina en combinación con peginterferón durante 24 semanas. En individuos infectados por el genotipo 1 es necesario el aumento de la dosis y la prolongación de la terapia (a 48 semanas). Este tratamiento induce una respuesta virológica sostenida -es decir, un nivel indetectable de ARN viral a los 6 meses de finalizado- en un 50% de los pacientes. Entre los factores virales que afectan en forma independiente el grado de respuesta están el genotipo viral, el más importante, y la carga viral presente antes del inicio del tratamiento. Algunos factores del huésped, como el índice de masa corporal, la resistencia a la insulina, la raza afroamericana y la presencia de fibrosis, esteatosis hepática y esteatohepatitis, están asociados con menor grado de respuesta.

Obesidad y respuesta viral sostenida

Los mecanismos posiblemente involucrados en la disminución del grado de respuesta al tratamiento con peginterferón alfa y ribavirina parecen estar relacionados con la obesidad en sí misma, que es un estado proinflamatorio que condiciona una respuesta inmunitaria anormal; con el daño hepático provocado por la obesidad, que interfiere en forma directa o indirecta en el efecto del interferón sobre los hepatocitos; y, por último, con la reducción de la biodisponibilidad del interferón en pacientes obesos.

La obesidad, condición inflamatoria que puede interferir en los efectos inmunomoduladores del interferón

El tejido adiposo se encuentra metabólicamente activo, con secreción de gran número de proteínas que regulan el metabolismo lipídico y de los hidratos de carbono y modulan respuestas inmunológicas por acciones proinflamatorias o antiinflamatorias. Entre las más importantes de estas proteínas, llamadas adipoquinas, están la leptina, la adiponectina y la resistina, como así como también las citoquinas (como la IL-6 y el TNF-alfa). La leptina tiene propiedades proinflamatorias in vitro, principalmente la de estimular la acción de los linfocitos T helper tipo 1 heterólogos, fundamentales para una respuesta viral sostenida. Por lo tanto, se supone que una resistencia a la acción de la leptina contribuye a disminuir esta respuesta viral en los pacientes obesos. Si bien el papel de la adiponectina en la hepatitis C no está del todo definido, se sabe que en la obesidad sus niveles plasmáticos se encuentran disminuidos, lo que también ocurre sucede en dislipidemias, situaciones de resistencia a la insulina y en la hepatopatía grasa no alcohólica. El TNF-alfa, que es una citoquina proinflamatoria, se encuentra aumentado en pacientes obesos con hepatopatía grasa no alcohólica y en pacientes con hepatitis C, y está asociado con disminución de la respuesta a la terapia antiviral. La obesidad visceral también está asociada con desequilibrio de la producción de adipoquinas, con incremento de las citoquinas proinflamatorias, como IL-6 y TNF-alfa, disminución de la producción de adiponectina e incremento de la resistencia a la insulina y a la leptina. Esto determina inflamación crónica, subsecuente aumento del estrés oxidativo y reducción de la respuesta al TNF-alfa.

Relación entre resistencia a la insulina y esteatosis, fibrosis y mala respuesta al tratamiento combinado

La resistencia a la insulina en los pacientes con hepatitis C se debe a la acción conjunta de factores del huésped (obesidad, sedentarismo, edad avanzada, dietas abundantes en fructosa y ácidos grasos saturados) y factores virales. Según datos experimentales, ciertas proteínas del virus inducen la aparición de resistencia insulínica desde el comienzo de la infección por un proceso en el que parece intervenir el TNF-alfa. A su vez, el virus estimula la síntesis de proteínas supresoras que interfieren en la fosforilación de receptores insulínicos, con lo que se estimula la resistencia a la insulina. Alrededor del 55% de los pacientes con hepatitis C crónica tienen esteatosis hepática, aunque la mayoría presenta un compromiso del parénquima menor del 33%.

Bajo condiciones de obesidad y resistencia a la insulina, los mecanismos reguladores hepáticos no previenen la acumulación de grasa en los hepatocitos, que cuentan con capacidad limitada para almacenar el exceso de grasa, por lo que sobreviene esteatosis. Con el transcurso del tiempo, los hepatocitos se tornan funcionalmente deficientes (lipotoxicidad ) y finalmente mueren (lipoapoptosis). Los niveles de ARN viral se relacionan con el grado de esteatosis; la erradicación viral produce su remisión y las recaídas, su reaparición. Por último, la acción conjunta de todos los factores mencionados determina la aparición de fibrosis hepática; este proceso parece involucrar a la activación de las células «estrelladas» del hígado.

La coexistencia de resistencia a la insulina, esteatosis o esteatohepatitis y fibrosis se asocia con tasas inferiores de respuesta al tratamiento. Los mecanismos responsables de esta disminución de la respuesta no están del todo aclarados. Se postula que hay alteraciones en la inmunidad celular innata y una síntesis deficitaria de proteínas hepatocitarias (como la enzima 2¢ ‘5¢ -‘-oligoadenilato sintetasa) que, estimuladas por el TNF, suprimen la replicación viral.

Disminución de la biodisponibilidad del TNF-alfa en pacientes obesos

Cuando se inyectan proteínas por vía subcutánea que, como el TNF, son mayores de 15 kd, la absorción se produce por el sistema linfático y no directamente en la circulación sanguínea. Dado que los pacientes obesos tienen mayores niveles de tejido celular subcutáneo y también un drenaje linfático alterado, la cantidad final de peginterferón alfa biodisponible parece ser menor.

Estrategias para incrementar la eficacia de la terapia combinada en pacientes obesos con hepatitis C crónica

El mejor enfoque para lograr mayor eficacia con el tratamiento consiste en promover antes la reducción del peso y la actividad física. Está demostrado que el descenso de peso en los pacientes con hepatitis C crónica se asocia con reducción de la esteatosis, de la activación de las células «estrelladas» y de la fibrosis. Son necesarios mayores estudios para determinar si el tratamiento farmacológico de la resistencia a la insulina antes del tratamiento con peginterferón y ribavirina o durante éste puede ser efectivo en estos pacientes; existen ensayos promisorios con fármacos sensibilizadores de insulina, como las tiazolidinedionas (no así las biguanidas), pero realizados en pacientes sin hepatitis C. Otras estrategias consisten en adaptar la dosificación, con empleo de dosis basales mayores y por períodos más prolongados en caso de que se utilice peginterferón alfa 2a, y esquemas basados en el índice de masa corporal si se emplea peginterferón alfa 2b.

Conclusiones

Los pacientes obesos que padecen hepatitis crónica por virus C tienen mayores posibilidades de presentar resistencia a la insulina y formas avanzadas de esteatosis, esteatohepatitis y fibrosis hepática. Estas condiciones actúan como predictores independientes de una mala respuesta al tratamiento combinado con peginterferón y ribavirina. Las estrategias de tratamiento que contrarresten estos factores metabólicos contribuirán a obtener mayor eficacia terapéutica.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica