Los Inhibidores del Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona Desempeñarían un Papel Terapéutico Principal en la Disfunción Diastólica

• AUTOR : Bernal J, Pitta SR y Thatai D
• TITULO ORIGINAL : Role of the Renin-Angiotensin-Aldosterone System in Diastolic Heart Failure
• CITA : American Journal of Cardiovascular Drugs 6(6):373-381, 2006
• MICRO : El sistema renina-angiotensina-aldosterona ejerce un papel fisiopatológico importante en la insuficiencia cardíaca sistólica y diastólica. Debido a que este sistema es crucial en la aparición de fibrosis, sus inhibidores representan una excelente opción de tratamiento en individuos sólo con insuficiencia cardíaca diastólica.

 

La insuficiencia cardíaca (IC) congestiva (ICC) es una enfermedad muy frecuente; los estudios epidemiológicos indican que el 13% a 74% de los pacientes con ICC tiene preservada la fracción de eyección del ventrículo izquierdo. Si bien la IC diastólica (ICD) tiene mejor evolución que la sistólica, no es un trastorno benigno. La distinción entre ambos tipos de IC es importante, en términos de supervivencia a largo plazo y de tratamiento. Se estima que la mortalidad en la ICD es del 1.3% a 17.5%, y los pacientes sintomáticos muestran riesgo sustancialmente más alto en comparación con aquellos con ICD asintomática.

El sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) participa en la fisiopatología de la ICD, dado que ocasiona fibrosis. Sin embargo, los resultados de numerosos estudios clínicos, en relación con el bloqueo del SRAA, son contradictorios. En esta revisión se enfatizó en el papel del SRAA en la fisiopatología de la ICD.

Definición de la ICD

Algunos grupos consideran que la ICD es un síndrome clínico caracterizado por signos y síntomas de IC, con fracción de eyección normal y función diastólica alterada. Más recientemente, la European Society of Cardiology propuso criterios diagnósticos de ICD definitiva, probable y posible. En cualquier caso, es necesaria la determinación objetiva de la función ventricular sistólica normal, dado que clínicamente es muy difícil asegurar la enfermedad, en especial en mujeres, en pacientes obesos y en sujetos seniles. Para establecer el diagnóstico definitivo de ICD debe comprobarse la IC, la normalidad de la funcionalidad sistólica (fracción de eyección del 50% o mayor en el transcurso de las 72 horas que siguen al evento de ICD) y la identificación objetiva de parámetros de disfunción diastólica (alteraciones en la relajación, en el llenado o en la adaptabilidad ventricular) en el ecocardiograma.

SRAA

Es un sistema hormonal importante en la circulación, dado que regula la homeostasis del agua y de las sales; para ello intervienen sensores de la perfusión renal y de la cantidad de sodio en los túbulos renales. Los 2 componentes principales del sistema son la renina y la aldosterona: la primera es liberada por las células yuxtaglomerulares en las arteriolas renales afrentes y en las células adyacentes de la mácula densa de los túbulos distales; en cambio, la aldosterona es producida por las glándulas adrenales. La renina corta 4 aminoácidos del angiotensinógeno secretado por el hígado y genera la angiotensina I (biológicamente inactiva). La enzima convertidora de angiotensina (Ang) liberada por las células endoteliales actúa sobre la Ang I para formar la Ang II, que cumple una función importante en el mantenimiento de la homeostasis circulatoria: induce vasoconstricción de las arteriolas renales y sistémicas y reabsorción de sodio en los segmentos proximales del nefrón; también promueve la liberación de aldosterona por la corteza adrenal. Por su parte, la aldosterona induce la reabsorción de sodio en los segmentos distales del nefrón. El SRAA es importante porque evita la pérdida excesiva de agua y de sal; cuando hay depleción de fluidos intravasculares, la Ang II estimula la producción de aldosterona, que induce vasoconstricción arteriolar sistémica. La Ang II y la aldosterona también estimulan el crecimiento de los fibroblastos y la síntesis de colágeno fibrilar tipo I y III, fenómenos muy importantes en pacientes con ICD. 

Papel del SRAA en la ICC

En estos pacientes hay activación persistentemente alterada del SRAA. La aldosterona ejerce un papel esencial en la función y en la estructura del corazón y regula los procesos inflamatorios y de reparación que siguen a la lesión tisular mediante la liberación de citoquinas y moléculas de adhesión de células inflamatorias, y por la estimulación del crecimiento de los fibroblastos que sintetizan colágeno fibrilar; este último es responsable de la cicatriz y de la fibrosis intersticial. Los efectos totales de la aldosterona sobre la vasculatura y el miocardio se reflejan en hipertrofia, fibrosis y menor adaptabilidad y disfunción diastólica del ventrículo. Los antagonistas de la aldosterona son útiles en la ICD porque revierten el proceso fibrótico y disminuyen la rigidez del miocardio.

En la ICC hay mayor producción de Ang II y mayor secreción de aldosterona; este trastorno se acompaña de retención de agua y de sodio. En pacientes con ICC, el índice de secreción de aldosterona puede ser hasta 4 veces mayor que en sujetos sanos. Los individuos sanos que reciben aldosterona y los pacientes con hiperaldosteronismo primario no retienen sal, tampoco presentan edemas, porque no hay aumento simultáneo de la concentración de renina y de Ang II en plasma, situación que se observa en sujetos con ICC. En este grupo, la reabsorción de sodio es prácticamente completa y aparece el edema.

El SRAA activado por la sobrecarga de presión y por el bajo volumen/minuto interviene en el remodelamiento de la matriz extracelular. La sobrecarga de presión se asocia con hipertrofia concéntrica y aumento del espesor de la pared, una de las características más notorias de la ICD. Además, la hipertrofia concéntrica genera mayor fibrosis del miocardio y trastornos en el depósito y la estructura de la matriz extracelular por alteraciones en los niveles de las metaloproteinasas y de sus inhibidores tisulares. El mayor cociente entre las metaloproteinasas y los inhibidores se acompaña de remodelamiento adverso.

Terapias posibles de la ICD

La finalidad principal de los tratamientos reside en aliviar los síntomas, controlar la hipertensión subyacente, revertir la taquicardia y mantener la fuerza contráctil de la aurícula.

Papel de los inhibidores de la enzima convertidora de Ang

Representan una de las opciones más importantes de tratamiento en pacientes con IC sistólica; los beneficios de la terapia sobre la mortalidad son indudables. Por el contrario, su utilidad en pacientes con ICD es más discutible. Aun así, numerosos trabajos en animales y en seres humanos sugieren que estos fármacos mejoran las propiedades diastólicas del corazón, en la insuficiencia cardíaca aguda y en la forma crónica.

En el contexto de la IC aguda, un trabajo experimental en perros con hipertrofia del ventrículo izquierdo mostró que la infusión de enalaprilat mejora la adaptabilidad del ventrículo en respuesta a la sobrecarga de volumen y la función ventricular diastólica. Debe destacarse que no se observó una correlación entre la magnitud de la reducción de los niveles de Ang II en plasma y la mejoría de la rigidez del miocardio.

En otro estudio (Haber y colaboradores) realizado en pacientes con hipertrofia ventricular establecida se observó que la infusión intracoronaria de dosis altas de enalaprilat se acompaña de mejoría de los parámetros de relajación; el grado de mejoría es proporcional a la gravedad de la hipertrofia ventricular. Otro grupo utilizó el modelo de infusión de isoprenalina en perros, que se asoció con aumento de la presión de fin de diástole y de la constante de relajación. En este modelo, el tratamiento previo con quinaprilat evita estos cambios. Los trabajos en conjunto han confirmado el papel de los inhibidores de la enzima convertidora de Ang (IECA) en mejorar los parámetros diastólicos en el contexto de la IC aguda.

La administración prolongada de estos fármacos modula la actividad de muchas enzimas y las vías de señalización intracelular, con mejoría de la funcionalidad diastólica del ventrículo izquierdo y con prevención del remodelamiento adverso.

La administración de temocapril a ratas Dahl sensibles a la sal con hipertrofia ventricular o sin ella evita la aparición de ICD. El tratamiento prolongado con esta droga atenúa la progresión del trastorno del ventrículo izquierdo mediante la inhibición directa de la ATPasa del retículo sarcoplásmico (SERCA2a). Asimismo, la relajación alterada de las células cardíacas hipertrofiadas se revierte con el tratamiento con ramipril, que mejora la circulación intracelular de calcio a través de modificaciones en la SERCA2a.

La administración de cilazapril durante 6 meses en pacientes con hipertensión esencial induce reducciones sustanciales de la presión arterial media y de la masa del ventrículo izquierdo. A su vez, las mediciones de llenado diastólico mejoran considerablemente después de 6 meses de tratamiento. El perindopril, administrado durante 6 meses, en pacientes con hipertensión esencial y con disfunción diastólica mejora el llenado del ventrículo y reduce el tamaño de la aurícula izquierda; al mismo tiempo, se verifica descenso importante de la concentración del péptido natriurético auricular.

El efecto beneficioso de los IECA se relaciona especialmente con la degradación de la bradiquinina endógena. La administración de bradiquinina en corazones de cobayos mejora la relajación ventricular, con un efecto parecido al que se logra con el captopril y se inhibe en presencia del icatibant, un inhibidor específico de los receptores B2 de la bradiquinina.

Fujii y colaboradores mostraron que la administración de un antagonista de los receptores B2 de la bradiquinina más enalapril a perros con IC inducida por taquicardia se asoció con aumento de la presión de llenado del ventrículo izquierdo y con mayor tiempo de relajación en comparación con el tratamiento sólo con enalapril. Además, en el grupo que recibió el antagonista de los receptores de la bradiquinina aumentó la expresión de ARN mensajero de colágeno tipo I y III.

La quimasa cardíaca representa una importante vía alternativa para la conversión de Ang I en II. En perros con IC, si bien la inhibición crónica de la quimasa no afecta la funcionalidad sistólica se acompaña de descenso de la presión de fin de diástole y con acortamiento de la constante de relajación.

Todavía no se sabe si el beneficio de los IECA es un efecto de clase o si es secundario a sus propiedades bioquímicas únicas. De hecho, estos fármacos con grupo sulfhidrilo o sin él tendrían una acción diferente sobre la función diastólica. El efecto de los fármacos con este grupo (por ejemplo, captopril) se atenúa en presencia de agentes que depuran el óxido nítrico y frente a los antagonistas de los receptores B2 de la bradiquinina.

Antagonistas del receptor 1 de Ang II

Los estudios en perros confirmaron el papel beneficioso de los receptores tipo-1 de Ang II (ARA) sobre las propiedades diastólicas del ventrículo izquierdo. La infusión de estos agentes se acompañó de mejoría de la adaptabilidad ventricular del ventrículo hipertrofiado.

En un trabajo en ratas Dahl sensibles a la sal, tratadas con candesartán o placebo se individualizaron los mecanismos dependientes e independientes del SRAA en la hipertrofia ventricular izquierda y en la progresión a IC. Los animales que recibieron una dieta rica en sal tuvieron hipertrofia del ventrículo izquierdo. Sin embargo, el candesartán evitó la progresión de la enfermedad y la fibrosis intersticial y perivascular constatadas en el grupo placebo. Simultáneamente se observó la reducción de la hipertrofia de las células cardíacas, dependiente del SRAA; este fenómeno contribuiría con la prevención del pasaje de hipertrofia a IC.

El Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension (LIFE) mostró que la regresión de la hipertrofia ventricular asociada con el tratamiento prolongado con atenolol o losartán se acompaña de la normalización parcial de los parámetros de funcionalidad diastólica, independientemente de las modificaciones sobre la presión arterial.

En un estudio a 12 meses (Diez y colaboradores), la administración de losartán en pacientes con fibrosis del miocardio se asoció con mejoría significativa de la rigidez ventricular determinada por el tiempo de desaceleración del llenado mitral precoz. El efecto se correlacionó de manera sustancial con la reducción de la fracción de colágeno y fue más significativo en el grupo con fibrosis grave. Los resultados de este estudio sugieren que la fibrosis miocárdica podría ser el determinante principal de la rigidez miocárdica en pacientes con hipertensión.

En otro estudio (Warner y colaboradores) en pacientes con diagnóstico ecocardiográfico de disfunción diastólica, si bien el tratamiento con losartán no se acompañó de mejoría sustancial de los parámetros diastólicos en reposo, la capacidad para el ejercicio y la calidad de vida mejoraron considerablemente. El beneficio tal vez obedezca a que los ARA contrarrestan el aumento de los niveles de Ang II registrados durante el ejercicio.

En el Candesartan in Heart Failure Assessment of Reduction in Mortality and morbidity (CHARM) se determinó la acción de los ARA en combinación con la terapia convencional con IECA, beta bloqueantes y antagonistas de la aldosterona (AA). El estudio incluyó un subgrupo de pacientes con IC y fracción de eyección de más del 40%. Los resultados indicaron que el candesartán a largo plazo (en dosis de 32 mg por día) se asocia con reducción de la incidencia de eventos cardiovasculares, esencialmente a expensas de la menor frecuencia de internación por ICC. Sin embargo, el beneficio se produjo a expensas del incremento del porcentaje de individuos con elevación de la creatinina y del potasio. Aun así, fue el primer estudio amplio que demostró los beneficios de los ARA en pacientes con IC y fracción de eyección normal.

AA

En pacientes con IC, la aldosterona se eleva considerablemente y las consecuencias más importantes de este cambio se asocian con el incremento de la síntesis de colágeno. Por este motivo, se postuló que los AA podrían revertir la fibrosis cardíaca y normalizar la función cardíaca.

Los mecanismos moleculares de acción de la aldosterona sugieren que la mejoría de la función sistólica y diastólica es independiente de la acción sobre la presión arterial. En un estudio de 34 pacientes con hipertensión esencial tratados con IECA y con antagonistas de los canales de calcio, 6 meses antes de la asignación a canrenona (n = 17) o a la continuación con la terapia estándar, Grandi y colaboradores observaron que a pesar de que no se produjeron diferencias en las cifras de presión arterial, el agregado de canrenona se acompañó de mejoría sustancial de la función diastólica en comparación con el tratamiento estándar. En otro estudio (Sato y colaboradores), en los pacientes tratados con IECA más espironolactona durante 60 semanas se observó descenso marcado de la hipertrofia ventricular y de la concentración sérica de procolágeno tipo III, en comparación con aquellos que sólo recibieron el IECA.

Cicoira y colaboradores analizaron los efectos relacionados con la dosis de espironolactona en pacientes con IC y fracción de eyección del 45% o menos, tratados con IECA. El agregado de espironolactona durante 6 meses se asoció con mejoría estadísticamente no significativa del patrón de llenado del ventrículo izquierdo y con disminución del volumen auricular. La espironolactona, en dosis de 50 mg por día, mejoró la capacidad para el ejercicio. Por su parte, se constató que el tratamiento con espironolactona durante 6 meses en pacientes con ICD se acompaña de reducción del área auricular. En la investigación de Roongsritong y colaboradores efectuada en pacientes ancianos, la administración de espironolactona en dosis de 25 mg diarios, durante 4 meses, mejoró sustancialmente los índices ecográficos de función diastólica.

Inhibidores de la renina

El bloqueo del SRAA en su primer paso se asocia con supresión de la formación de Ang I y II. En cambio, los inhibidores de la renina podrían asociarse con mejor perfil de seguridad. El aliskireno por vía oral desciende la presión arterial, inhibe la renina y es bien tolerado. Según Gradman y colaboradores, la eficacia y seguridad del aliskireno fueron semejantes a las del irbesartán. Los resultados de estudios en animales son muy alentadores en relación con los efectos favorables de este grupo de fármacos.

Estudios futuros y conclusiones

Actualmente se realizan 2 estudios aleatorizados destinados a establecer el papel del SRAA en pacientes con ICC con función sistólica conservada. Es indudable que este sistema desempeña un papel fundamental en la fisiopatología de la inflamación y de los procesos reparativos en la ICD. Los estudios en marcha seguramente serán de utilidad para comprender mejor la participación del SRAA y su posible modulación terapéutica, concluyen los autores.

 

Especialidad: Bibliografía