Riesgo de Hemorragia Digestiva Alta en Pacientes Tratados con Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina

• AUTOR : Dalton S, Sørensen H, Johansen C
• TITULO ORIGINAL : SSRIs and Upper Gastrointestinal Bleeding: What is Known and How Should it Influence Prescribing?
• CITA : CNS Drugs 20(2):143-151, 2006
• MICRO : Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina causarían la hemorragia digestiva alta, con acción sinérgica con antiinflamatorios no esteroides o aspirina en dosis reducidas.

Introducción

Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) se encuentran entre las drogas más empleadas en el mundo. Tienen eficacia similar en el tratamiento de la depresión que los antidepresivos tricíclicos y un favorable perfil de seguridad y tolerabilidad. No obstante, los efectos adversos de baja frecuencia pueden adquirir mayor prevalencia debido al uso amplio que se hace de estas drogas. Desde 1990, diversos informes de casos señalaron complicaciones hemorrágicas luego del inicio de ISRS.

La liberación de serotonina por parte de las plaquetas desempeña un papel en la respuesta hemostática a la lesión vascular, con vasoconstricción y agregación plaquetaria. Las plaquetas no sintetizan serotonina sino que la toman de la circulación. Los ISRS impiden esta captación, por lo que inhiben el único mecanismo de almacenamiento plaquetario de serotonina. Las dosis terapéuticas de fluoxetina u otros ISRS, con 90% de reducción del contenido plaquetario de serotonina luego del tratamiento por 2 semanas, bloquean este mecanismo, que podría subyacer al incremento de riesgo de hemorragia en pacientes que reciben ISRS.

Por ello, los autores realizaron una revisión para examinar los datos epidemiológicos sobre la asociación entre el empleo aislado de ISRS y el riesgo de hemorragia digestiva alta (HDA), los efectos sinérgicos con otras drogas (antiinflamatorios no esteroides [AINE], corticoides, anticoagulantes orales y antiplaquetarios, que incluyen bajas dosis de aspirina) y la consecuencia en pacientes con elevado riesgo de hemorragia gastrointestinal (GI).

Los AINE se asocian con un incremento de 4 veces en el riesgo de hemorragia gastrointestinal que, sumado a su uso muy difundido, determinan que sea la clase de fármacos relacionados con más frecuencia con HDA. Los otros fármacos mencionados incrementan el riesgo de sangrado entre 2 y 3 veces, además de tener interacción con los AINE, lo que a su vez aumenta el riesgo de HDA en más de 10 veces.

Revisión de la bibliografía

Los autores realizaron una búsqueda en MEDLINE de trabajos publicados entre 1966 y 2005 sobre hemorragia GI e ISRS.

Fueron identificados 4 estudios que evaluaron la asociación potencial entre empleo de ISRS y HDA. También fueron incluidos otros 2 trabajos que evaluaron el riesgo de hemorragia en general en usuarios de ISRS que incluía a la HDA. Todos los estudios eran observacionales, con 3 investigaciones de casos y controles y 3 trabajos de cohorte retrospectivos. Todos eran estudios poblacionales e incluyeron muestras significativas de pacientes.

Estudios específicos de HDA

En un estudio realizado por de Abajo y colaboradores se tomaron datos de la United Kingdom General Practice Research Database entre 1993 y 1997 para identificar casos de HDA en pacientes entre 40 y 79 años (n = 1 651) y un grupo control (n = 10 000). Como resultado, el empleo actual de ISRS aumentó en forma significativa el riesgo de HDA en 3 veces. La tasa de incidencia de HDA fue de un caso por 1 300 pacientes tratados con ISRS. El uso simultáneo de ISRS y AINE se asoció con un riesgo relativo (RR) de HDA de 15.6 y el empleo de ISRS junto con bajas dosis de aspirina, con un RR de 7.2.

Van Walraven y colaboradores identificaron 317 824 usuarios de antidepresivos > 65 años de una base de datos de Ontario, Canadá, en la que se produjeron 974 internaciones por HDA entre 1992 y 1998. El RR de HDA aumentó 10% con el nivel creciente de inhibición de serotonina, principalmente en 2 grupos de riesgo: octogenarios y pacientes con antecedentes de HDA. La diferencia de tasas fue de 4.1 por 1 000 años de tratamiento en el primer grupo y de 11.7 en el segundo, correspondiente a un número necesario a dañar de 244 y 85, respectivamente.

Dalton y colaboradores identificaron 26 005 usuarios de antidepresivos de una base de datos de Dinamarca y observaron 242 casos de HDA en esta población. El RR de HDA aumentó en forma significativa 3.6 veces durante los períodos de ingesta de ISRS con una diferencia de tasas de 3.1 por 1 000 años de tratamiento. El aumento del riesgo de HDA se limitó a los períodos de uso de ISRS. El uso combinado de ISRS y AINE se asoció con riesgo de HDA de 12.2, mientras que la combinación de ISRS con dosis reducidas de aspirina resultó en un riesgo de 5.2.

Tata y colaboradores emplearon una base de datos clínicos de Inglaterra y Gales. Identificaron 11 261 casos de HDA en adultos y 53 156 controles entre 1990 y 2003. El riesgo de HDA durante el empleo de ISRS aumentó significativamente 2.4 veces y fue levemente superior que el observado entre usuarios de antidepresivos tricíclicos. El consumo simultáneo de ISRS y AINE se asoció con un riesgo de 2.83, que indicó ausencia de sinergismo de efectos. La razón de las tasas de incidencia de hemorragia GI durante el empleo de ISRS fue de 1.71 y durante el empleo de ISRS combinados con AINE, de 3.25.

Estudios sobre sangrado no específico

Layton y colaboradores emplearon una base de datos de Inglaterra para identificar 3 cohortes: 50 150 usuarios de ISRS, 36 116 usuarios de otras drogas psicotrópicas y 50 488 usuarios de drogas no psicotrópicas. Se observaron 1 229 episodios de sangrado de todos los sitios en un lapso de hasta 6 meses posteriores a la prescripción. Para las hemorragias en general, el riesgo ajustado por edad y sexo entre usuarios de ISRS fue de 1.23 en comparación con pacientes que recibían drogas no psicotrópicas y de 1.14 en comparación con sujetos tratados con otras drogas psicotrópicas.

Meijer y colaboradores realizaron un estudio de casos y controles anidado en una cohorte de 64 000 usuarios nuevos de antidepresivos en Holanda entre 1992 y 2000. Se produjo un total de 196 internaciones por hemorragias, de las cuales 31 correspondían a HDA. El riesgo total de hemorragia fue de 1.9 y 2.6 con el empleo de ISRS de moderado y elevado grado de inhibición de la recaptación de serotonina, respectivamente, en comparación con usuarios de ISRS de bajo grado de inhibición de la recaptación de serotonina.

Discusión

La revisión de la información disponible indica que el consumo de ISRS puede causar sangrado a nivel del tubo digestivo. Además, 2 de 3 estudios que evaluaron el efecto conjunto de fármacos mostraron que los ISRS actuarían en forma sinérgica con otras drogas asociadas con aumento del riesgo de hemorragia.

Asimismo, los 4 estudios epidemiológicos de HDA incluyeron muestras de tamaño considerable sumado al mínimo riesgo de sesgo de selección o información, dado que todos los estudios eran poblacionales y se emplearon datos extraídos de bases administrativas.

Por otra parte, la observación de que el riesgo de HDA se incrementó durante períodos de consumo de ISRS reduce la probabilidad de factores de confusión que pudieran explicar la asociación observada.

Los patrones de riesgo en los diferentes estudios fueron específicos y relacionados temporalmente, lo que sustenta la asociación causal entre empleo de ISRS y hemorragia digestiva.

El tratamiento de la depresión con ISRS reduce el nivel de serotonina circulante en diferente grado de acuerdo con el tipo y la dosis de tratamiento y, en ciertos casos, hasta niveles indetectables. Esto también se observa en deficiencias hereditarias de serotonina frecuentemente caracterizadas por diátesis hemorrágica. También se advirtió una asociación entre empleo de ISRS y requerimiento de transfusiones de sangre luego de la cirugía ortopédica.

La hemorragia como evento adverso del empleo de ISRS parece estar más o menos limitada al tracto GI. No obstante, debido a la escasez de estudios sobre otros sitios de sangrado, aún no puede descartarse un efecto más general sobre el riesgo de hemorragia. Este evento adverso es poco frecuente, lo que sugiere que otros factores, además de los niveles plaquetarios de serotonina, deben ser relevantes.

La tasa de hemorragia GI por ISRS fue de 3.1 por 1 000 años de tratamiento en un estudio; en otra investigación, de 4.1 por 1 000 años de tratamiento en usuarios octogenarios de antidepresivos y tan alta como 11.7 por 1 000 años de tratamiento en pacientes con HDA previa. La HDA constituye un efecto adverso grave con tasas de mortalidad hospitalaria entre 2% y 10%.

Conclusiones

Los autores señalan que la revisión de datos sugiere que el empleo de ISRS se asocia con incremento de la incidencia de HDA. Los pacientes con mayor riesgo presentan antecedentes de hemorragia GI o úlcera, son ancianos y sujetos con comorbilidades como cáncer, alcoholismo y diátesis hemorrágica o que reciben AINE, aspirina, corticoides o anticoagulantes. Por ello, los médicos que prescriben antidepresivos deben tener en cuenta ciertas estrategias para reducir la probabilidad de eventos adversos GI altos. Estas estrategias incluyen indicar tratamientos alternativos a los ISRS, prescribir AINE con menor perfil de toxicidad GI (como ibuprofeno) o drogas gastroprotectoras concomitantes como misoprostol o inhibidores de la bomba de protones. Por último, los pacientes con alto riesgo de hemorragia deben ser advertidos de la posibilidad de HDA y recibir un seguimiento estrecho para detectar signos de sangrado.

Especialidad: Bibliografía - Gastroenterología