Buen Control del Cáncer Prostático Localmente Avanzado Mediante Cirugía, Radioterapia y Hormonas

• AUTOR: Jani A
• TITULO ORIGINAL : Management Strategies for Locally Advanced Prostate Cancer
• CITA : Drugs and Aging 23(2):119-129, 2006
• MICRO : El cáncer prostático localmente avanzado sobrepasa la celda en que se aloja el órgano y a veces da lugar a metástasis ganglionares en la pelvis, pero no produce colonias a distancia. En esta etapa, la radioterapia externa, la braquiterapia, ciertos tratamientos hormonales y algunos procedimientos quirúrgicos aún pueden controlar la enfermedad.

Introducción

El cáncer prostático (CP) representa una de las neoplasias más frecuentes. En muchos países desarrollados es el cáncer masculino de mayor incidencia y representa un modelo para ensayar nuevas técnicas de pesquisa. La detección temprana es posible a través del empleo del dosaje del antígeno prostático específico (PSA [prostate-specific antigen]) y del tacto rectal (TR). Mediante ambos se ha logrado un diagnóstico más temprano, que ha permitido la aplicación de diversas opciones terapéuticas, y aun sólo el control clínico se acepta en casos de enfermedad descubierta en estadio inicial.

A pesar de que los programas de pesquisa en estado de salud aparente han permitido detectar la enfermedad en estadios cada vez más tempranos, persiste una subpoblación de pacientes en que la afección se presenta en una etapa algo más avanzada. Esta situación se denomina CP localmente avanzado y aparece porque los pacientes no concurren al examen en el momento oportuno o porque la neoplasia experimentó una progresión anormalmente veloz entre 2 visitas médicas consecutivas.

La definición de enfermedad localmente avanzada varía según las distintas publicaciones pero, por lo general, hay acuerdo en asignarle las siguientes características: tumor T3, con propagación extracapsular o invasión de las vesículas seminales, o ambas; tumor T4, invasión de los órganos vecinos; y también ciertos subgrupos con T2c, que representa los nódulos palpables bilaterales. Algunas comunicaciones incluyen individuos con ganglios positivos y a pacientes ya operados con resección y características de alto riesgo.

Esta revisión presenta la evaluación diagnóstica general, los recursos disponibles para el tratamiento y las pautas asistenciales actuales para el CP localmente avanzado, sobre la base de una compilación de los ensayos aleatorizados que el autor considera los más importantes. En casos de discusiones sobre el tratamiento más apropiado, el autor destacará las prácticas empleadas en la institución donde trabaja. Por último, se discutirán las estrategias más novedosas y las posibles orientaciones futuras para el manejo del CP localmente avanzado.

Evaluación diagnóstica

Con frecuencia es el médico de atención primaria quien diagnostica el CP. El control cuidadoso es posible mediante TR y PSA realizados anualmente. La enfermedad localmente avanzada se sospecha por el aumento del PSA, los hallazgos del TR o ambos. Debe prestarse atención a los antecedentes, en especial los familiares, los urológicos (hipertrofia benigna, procedimientos prostáticos previos, síntomas urinarios) y los cambios en el PSA a lo largo del tiempo. Debe interrogarse sobre indicios que sugieran propagación local (modificaciones en la frecuencia urinaria, disuria, hematuria, hematoquecia, etc., a pesar de que muchos de ellos son inespecíficos), así como aquéllos relacionados con progresión a distancia (dolores musculoesqueléticos que sugieran metástasis [MTS] óseas). Debe prestarse atención al examen físico: se realizará un cuidadoso TR, porque es importante para documentar la posición y el tamaño de cualquier nódulo palpable así como la extensión a través de la cápsula prostática o a las vesículas seminales. Si se presentara hematuria o hematoquecia debe realizarse endoscopia o cistoscopia digestiva, respectivamente. Para excluir MTS óseas, en especial en las áreas donde se localizan los síntomas, debe efectuarse el examen musculoesquelético.

Las alteraciones en el nivel del PSA y en el TR indican la necesidad de realizar biopsias, de las cuales la más común es la transrrectal. En ocasiones, el diagnóstico se realiza en forma incidental durante una resección transuretral practicada para el tratamiento de síntomas urinarios. Menos frecuentemente, por ejemplo en casos de antecedente de resección abdominoperineal, la biopsia se lleva a cabo por vía transperineal. Durante una biopsia estándar se toman muestras de sextantes o, por lo general, se realiza una «biopsia doble sextante». Las decisiones sobre el tratamiento se fundamentan en el puntaje de Gleason más alto encontrado y en el volumen de enfermedad presente, que se estima por la proporción de muestras positivas. Si bien pueden aparecer tumores raros (sarcomas, tumores uretrales de células transicionales, carcinomas microcíticos), el presente trabajo, señala el autor, se circunscribe al tipo histológico más habitual: el adenocarcinoma.

El CP en etapa temprana, en particular cuando se lo diagnostica por la elevación del PSA o por un nódulo doble palpable por TR, no requiere investigación diagnóstica más allá del examen físico y del dosaje del marcador tumoral. El bajo riesgo de compromiso ganglionar o de MTS a distancia no justifica agregar pruebas radiológicas, porque su rendimiento es muy bajo. La situación es diferente para el CP localmente avanzado. A pesar de que el PSA y el puntaje de Gleason son tan importantes como el estadio del tumor primario para predecir riesgo de compromiso ganglionar, la posibilidad de que exista compromiso linfático aumenta significativamente para TC2, porque el T se correlaciona con otros factores pronósticos del CP tales como el puntaje de Gleason y el nivel de PSA, factores que se elevan independientemente del rendimiento diagnóstico de los estudios radiológicos. En casos de enfermedad localmente avanzada (T2c y más alto), así como ante cualquier puntaje de Gleason igual o mayor de 8 o si se dosa un PSA mayor de 15 ng/ml, deben descartarse MTS a distancia. Los estudios de laboratorio deben incluir fosfatasa alcalina sérica que, si se encuentra elevada, es sensible -aunque no específica- para MTS óseas.

Los exámenes de diagnóstico radiológico más empleados son la centellografía ósea, la tomografía computarizada y la radiografía de tórax. Con menos frecuencia se utiliza la resonancia magnética que, si bien es muy sensible para identificar áreas afectadas dentro de la próstata, no modifica el plan de tratamiento de la mayoría de los CP localmente avanzados y detectados clínicamente. Una de las aplicaciones más comunes de la resonancia magnética es la evaluación de lesiones sospechosas en los huesos antes detectadas por otros estudios radiográficos. También se emplea, aunque con poca frecuencia en estos casos, la radioinmunocentellografía, más útil para el control posterior a la prostatectomía. La tomografía por emisión de positrones (PET) se utiliza en ocasiones en casos de CP, por lo general porque el radiotrazador fluorodeoxiglucosa es de empleo limitado debido a que la próstata metaboliza la fructosa. Nuevos radiotrazadores para PET, como los que actúan sobre la base de cloruro de carbono, se emplean con eficacia creciente para obtener imágenes de la próstata. Se encuentra en etapa de investigación la aplicación de nanopartículas linfotrópicas superparamagnéticas en combinación con resonadores de alta resolución, a los efectos de identificar ganglios comprometidos. Todavía no se ha difundido la práctica del método.

Métodos terapéuticos

Si se detecta enfermedad a distancia por cualquiera de los métodos empleados, la conducta estándar reside sólo en terapia local sintomática sin intento curativo. Muchos de los agentes sistémicos apropiados para la enfermedad metastásica se aplican para pacientes en etapa localmente avanzada. En general, se utilizan tratamientos hormonales, de los cuales la ablación androgénica total parece ser más efectiva que el antagonista de la testosterona sola o el agonista de la hormona liberadora de gonadotrofina sola. Sin embargo, todavía no se ha consensuado sobre si conviene bloquear el andrógeno en forma continua o intermitente. La enfermedad refractaria a las hormonas puede tratarse con diversos agentes sistémicos, en especial, docetaxel y estramustina.

Una vez excluida la enfermedad a distancia debe atenderse el tratamiento local. Los recursos terapéuticos estándar principales incluyen cirugía, radioterapia y hormonas. A diferencia de la enfermedad en etapa temprana, la expectación no es una opción terapéutica característica en pacientes con tumores localmente avanzados. En efecto, la observación sólo se indica cuando el diagnóstico se llevó a cabo en pacientes mayores con comorbilidades múltiples. De otro modo, no corresponde aplicarla porque la historia natural de la enfermedad localmente avanzada es mucho más rápida y, en consecuencia, esta conducta no está justificada.

Cirugía

Los procedimientos se clasifican en 2 tipos: paliativos y curativos. El objetivo de los primeros es aliviar los síntomas. Algunas de las intervenciones son la resección transuretral de la próstata, las derivaciones urinarias (catéter suprapúbico o pielotomía) o intestinales (casi siempre practicadas para manejar complicaciones más que como procedimientos primarios). Todos estos recursos no se aplican para tratar el propio CP pero pueden emplearse en asociación con otros tratamientos no quirúrgicos indicados con intenciones curativas.

La intervención quirúrgica para el CP localmente avanzado es la prostatectomía radical. Puede realizarse por abordaje perineal pero se la lleva a cabo con menos frecuencia de este modo, porque en el curso de la exploración no se pueden tomar muestras de los ganglios -maniobra imperativa en estos casos-. La vía retropúbica es la técnica más habitual y permite tomar muestras ganglionares. La prostatectomía abierta es preferible a la mínimamente invasiva. En efecto, las estrategias laparoscópicas se emplean con mayor frecuencia para etapas tempranas; no así para los casos localmente avanzados, porque en estos últimos se requiere un margen más amplio y la consiguiente palpación táctil, imprescindible para poder practicar una disección oncológica adecuada.

La prostatectomía radical logra resultados aceptables para ciertos subgrupos de pacientes con CP localmente avanzado: se ha informado de supervivencias a 10 años de 90% en T3, cifras compatibles con las obtenidas para neoplasias T2 sometidas al mismo procedimiento. La ventaja sobre la radioterapia fue demostrada en un estudio aleatorizado: la supervivencia a 5 años libre de progresión neoplásica fue de 90.5% para la cirugía, mientras que alcanzó 81.2% para la radioterapia. Sin embargo, el autor considera que no se la debe considerar como el abordaje terapéutico principal en la práctica clínica, tal vez debido al alto riesgo de dejar márgenes positivos o enfermedad residual y el atributo de que los ganglios regionales se tratan más con finalidad diagnóstica que curativa.

Radioterapia

Ocupa un papel central en el tratamiento del CP, en especial en los localmente avanzados. Los tipos de radioterapia principales son la externa (RE) y la braquiterapia (BT). Esta última consiste en la colocación de fuentes radiactivas directamente dentro de la próstata. Se puede llevar a cabo con fuentes permanentes o temporarias de baja o alta tasa de dosis. Existen ventajas establecidas que se atribuyen al empleo de BT para la enfermedad en etapa temprana: la distribución de las dosis está conformada a la próstata (con la consecuencia de una distribución menos homogénea de la dosis). Las ventajas de la dosimetría se traducen en una menor toxicidad en el área sexual y sobre la mucosa rectal. En la etapa localmente avanzada, muchas de las objeciones o reservas que se aplican a la cirugía también pueden asignarse a la BT, en especial la dudosa capacidad de abarcar todo el territorio afectado (por ejemplo, el defecto de que aparezcan resecciones con márgenes positivos para la cirugía, sería equivalente a una insuficiencia de la BT para entregar dosis curativas de radiaciones a todo el tejido afectado por el tumor). Además, en la etapa localmente avanzada, la BT virtualmente siempre requeriría RE suplementaria o ablación de andrógeno, lo cual neutraliza la ventaja de emplear BT como monoterapia.

El otro método de terapia radiante es la RE, en especial mediante fotones de alta energía y, con menos frecuencia, partículas tales como protones o neutrones. Estos últimos tienen ventajas en cuanto a la dosimetría y efectividad radiobiológica, aunque ellas no se han traducido en mejoras clínicas o en el control de la enfermedad. También ha sido elevada la toxicidad de las partículas, quizá debido a la dificultad en calibrar las dosis de los haces. La RE con fotones solos demostró tasas moderadas de control de la patología, con supervivencias libres de enfermedad del 30% a 50%. Las secuelas del tratamiento incluyen retención urinaria, hematuria, disfunción eréctil y trastornos rectales.

Hormonoterapia

La ablación de andrógenos brinda buenos resultados en enfermedad metastásica y en la localmente avanzada. Se emplean estrógenos, progestágenos, análogos de los agonistas de la hormona liberadora de gonadotrofinas, inhibidores de la síntesis de enzimas suprarrenales, antiandrógenos y orquiectomía. Los agonistas mencionados, en combinación con un antiandrógeno para lograr un bloqueo androgénico total, son motivo de opiniones encontradas.

Las hormonas empleadas durante tiempo prolongado son más útiles que a breve plazo. Asociadas con radioterapia de toda la pelvis parecen ser más efectivas que cuando la radiación se aplica sólo a la celda prostática, tal vez por la interacción de hormonas y radiaciones sobre los ganglios que se presumen metastásicos.

Recomendaciones para el tratamiento

De los procedimientos para control local, el más empleado es la RE con fotones. Se irradian la próstata, las vesículas seminales y los ganglios regionales a dosis de 50 a 50.4 Gy en fracciones de 1.8 a 2 Gy, seguidos por sobredosis o boost sobre la próstata y las áreas de enfermedad macroscópica a dosis de 26.0 Gy en fracciones de 2 Gy, que llevan el tratamiento a una dosis total de 76.0 a 76.4 Gy en 4 campos. Recientemente se ha incorporado la radioterapia con intensidad modulada, con beneficios que consisten en reducción de efectos secundarios genitourinarios. A la radioterapia suele agregarse ablación androgénica con un antagonista de la testosterona con análogos de los agonistas de la hormona liberadora de gonadotrofinas.

Orientación futura

La duración óptima, la adecuada dosificación y la secuencia entre radiaciones y hormonoterapia permanecen en discusión. Para mejorar los resultados terapéuticos habría que mejorar la técnica de radioterapia, tanto de la BT como de la intensidad modulada. Para el caso de la cirugía, será necesario identificar con parámetros precisos quiénes son los pacientes que podrían beneficiarse con una operación, y cuál sería el papel de las hormonas y las drogas quimioterápicas como neoadyuvantes para reducir el tumor antes de ser explorado.

Un método novedoso es la terapia génica, para la cual hay diversas estrategias virales, aunque todavía en las etapas iniciales y, por lo tanto, en el terreno de la investigación.

Conclusión

El manejo del CP localmente avanzado es complejo y conflictivo. El autor propone una evaluación cuidadosa para excluir diseminación metastásica. Una vez confirmada la radicación del tumor exclusivamente en su sitio de origen, se cuenta con diversas opciones terapéuticas que pueden aplicarse, incluidas la cirugía con intenciones paliativas o curativas, la BT, la RE y la ablación androgénica. Todos estos recursos evolucionan continuamente, pero la combinación electiva que ha surgido en la actualidad es la RE asociada con ablación androgénica prolongada. Según el autor, se necesitan estudios futuros para establecer la adecuada secuencia y duración de este esquema terapéutico y para identificar los grupos de pacientes que podrían beneficiarse por efecto de la cirugía y la BT, así como por quimioterapia y terapia génica, esta última todavía en etapa de investigación.

Especialidad: Bibliografía - Gastroenterología